一种去除D-组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种去除D

【技术实现步骤摘要】
一种去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法及其应用


[0001]本专利技术涉及一种去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，属于生物兽药制备


技术介绍

[0002]磷酸替米考星是泰乐菌素的下游产品，药效学抗菌作用与泰乐菌素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对少数革兰氏阴性菌和支原体也有效。其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素强。其合成路线是以泰乐菌素为起始物料，通过水解、还原胺化、成盐等反应，得到磷酸替米考星。
[0003][0004]在工业生产中，磷酸替米考星的工业生产路线主要有两条，一是使用泰乐菌素盐进行水解合成，另外一条是直接使用泰乐菌素碱进行水解合成。使用泰乐菌素盐进行水解合成，工艺路线较为繁琐，且单耗高，生产效率低。而直接使用泰乐菌素碱进行水解合成，杂质水平较难控制，经常会出现单杂过高的问题，尤其是D
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组分衍生出来的杂质，因其化合物性质与替米考星类似，现有工艺除杂效果较差，很容易超过药典标准，往往需要进行大量的纯化操作，操作复杂，并且产品损失较大。

技术实现思路

[0005]本专利技术人在对磷酸替米考星的杂质经过大量的研究后发现，磷酸替米考星中D
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组分杂质含量过高的主要原因在于泰乐菌素的D
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组分含量往往高于药典标准，而泰乐菌素的D
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组分含量过高则主要受限于泰乐菌素当前的发酵和提取技术，因此，如果能从源头上控制D
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组分杂质的含量有可能会有利于提高磷酸替米考星质量，提高磷酸替米考星的生产效率。
[0006]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，本专利技术的方法可以有效去除杂质，提高磷酸替米考星的纯度，且该方法工艺操作简单，成本低。采用本专利技术的方法可以将D
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组分杂质从4.5％降至1.5％。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，包括以下步骤：
[0009](1)向泰乐菌素水解反应后的反应液中加入碱洗液进行碱洗，加入碱的量使洗涤液pH达到10.0～11.0，洗涤后排去碱液，得到脱碳酶糖泰乐菌素粗产物；
[0010](2)脱碳酶糖粗产物经过还原胺化后，向反应液中加入碱洗液进行碱洗，加入碱的量使洗涤液pH达到10.0～11.0，洗涤后排去碱液，然后进行反萃取得到磷酸替米考星水溶液，再经过后处理得到所述的磷酸替米考星。
[0011]其中，所述的泰乐菌素水解反应后的反应液通过以下方法得到：
[0012]对泰乐菌素的发酵液进行简单处理，包括絮凝过滤、陶瓷膜过滤、膜浓缩、乙酸丁酯萃取，对得到的泰乐菌素乙酸丁酯溶液进行酸萃，并直接进行水解反应。
[0013]本专利技术的原理如下：
[0014]本专利技术通过碱洗，水解反应后得到脱碳酶糖泰乐菌素在有机相中溶解度较大，以及还原胺化后得到的反应液，碱洗液与溶媒相混合后，替米考星在有机相中溶解度较大，而D
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组分杂质因为双羟基官能团的存在，在碱水中的分配系数更大，因此，对水解反应后的反应液进行碱洗可以有效的去除D
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组分杂质。此外，本专利技术人发现碱洗液的pH过高过低都无法有效去除D
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组分杂质，pH过低则D
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组分杂质在水相和有机相中的分配系数基本一致，pH过高洗涤液乳化现象严重，无法有效去除D
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组分问题。
[0015]作为优选，步骤(1)中，在水解反应后加入乙酸丁酯后，再加入的所述碱洗液进行碱洗，然后进行萃取分液；
[0016]所述碱洗液为浓度20
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30％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
[0017]作为进一步的优选，碱洗的温度为20～30℃，碱洗的时间为10～20分。
[0018]作为优选，步骤(2)中，在还原胺化后的反应液中，所述的碱洗液为浓度20
‑
30％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
[0019]作为进一步的优选，碱洗的温度为20～30℃，碱洗的时间为10～20分。
[0020]作为优选，步骤(2)中，加入碱洗液的用量与有机相的质量比为2
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3：100。
[0021]作为优选，步骤(2)中，去掉碱液后，先加入水，然后加入磷酸进行反萃，反萃取的物料调节pH为6.0
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7.0。
[0022]作为优选，所加入的水与有机相的体积比为1：1.8～1.2。
[0023]作为优选，所述磷酸的浓度为75～85％。
[0024]作为优选，步骤(2)中，所述后处理方法包括脱色、过滤和喷雾干燥。
[0025]本专利技术还提供了一种磷酸替米考星的制备方法，以泰乐菌素为起始物料，通过水解得到水解的反应液，所述反应液再经过上述方法得到磷酸替米考星。
[0026]本专利技术中，所涉及到的水解、还原胺化具体的反应过程为现有技术，如无特别说明，本领域技术人员可根据现有技术进行选择。
[0027]同现有技术相比，本专利技术有如下有益效果：
[0028](1)本专利技术通过对水解反应和还原胺化后的反应液进行碱洗，碱洗液与溶媒混合后，D
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组分杂质和两步反应的主要产物，即脱碳酶糖泰乐菌素和替米考星，在水相与有机相中的分配系数不同，从而能将部分D
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组分杂质溶解到碱洗液中，而能够将主要产物得到保留，D
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组分杂质也有所降低，达到提高磷酸替米考星质量的目标。
[0029](2)本专利技术的方法对现有的磷酸替米考星成产工艺不会造成冲突，且便于执行，所需要的原材料也是生产磷酸替米考星的必须使用的原材料。
具体实施方式
[0030]下面通过具体实施例对本专利技术做进一步的说明，但不限于此。
[0031]实施例1
[0032](1)向2500克的泰乐菌素乙酸丁酯溶液(泰乐菌素含量为2％)中加入250mL水，加入20％硫酸，调节pH为1.5
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1.6，充分搅拌后，收集水相，35
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45℃下进行水解反应2h，HPLC监测反应，原料转化完毕后，向反应液中加入150mL乙酸丁酯，并用30％的氢氧化钠水溶液调节pH为10
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11，分液，保留有机相。向水相中再加入100mL乙酸丁酯进行萃取，分相，合并两次有机相，浓缩，至溶液澄清，得到脱碳酶糖泰乐菌素的乙酸丁酯溶液。
[0033]经过该步骤后，溶液中主产物和D
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组分杂质的HPLC色谱纯度如下：
[0034] 主产物D
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组分(杂质)反应液86％4.6％浓缩液88％3.5％
[0035](2)加入6.32克3，5
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二甲基哌啶，搅拌下开始升温。升温至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)向泰乐菌素水解反应后的反应液中加入碱洗液进行碱洗，加入碱的量使洗涤液pH达到10.0～11.0，洗涤后排去碱液，得到脱碳酶糖泰乐菌素粗产物；(2)脱碳酶糖粗产物经过还原胺化后，向反应液中加入碱洗液进行碱洗，加入碱的量使洗涤液pH达到10.0～11.0，洗涤后排去碱液，然后进行反萃取得到磷酸替米考星水溶液，再经过后处理得到所述的磷酸替米考星。2.根据权利要求1所述的去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，其特征在于，步骤(1)中，在水解反应后加入乙酸丁酯后，再加入的所述碱洗液进行碱洗，然后进行萃取分液；所述碱洗液为浓度20
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30％的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。3.根据权利要求2所述的去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，碱洗的温度为20～30℃，碱洗的时间为10～20分。4.根据权利要求1所述的去除D
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组分杂质提高磷酸替米考星质量的方法，其特征在于，步骤(2)中，在还原胺化后的反应液中，所述的碱洗液为浓度20
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30％的氢氧化钠水溶液或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟金鹏，张波，朱炽雄，张其峰，张龙伟，李开波，聂文彬，何春，
申请(专利权)人：浙江普洛生物科技有限公司普洛药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：