结合C5的抗体及其用途制造技术

本申请提供一种与人C5特异性结合的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分。还提供编码该抗体或其抗原结合部分的核酸分子，用于表达该抗体或其抗原结合部分的表达载体、宿主细胞和方法。还提供包含该抗体或其抗原结合部分的双特异性分子、免疫偶联物、嵌合抗原受体、溶瘤病毒、和药物组合物，以及使用该C5抗体或其抗原结合部分的治疗方法。结合部分的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】al.，(1989)J Clin Invest 84：1387
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1394)。除PNH外，补体系统的失调也与其他溶血性疾病的发病机制有关，例如非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)，其与C3转化酶突变有关，以及炎性疾病，例如重症肌无力，其中MAC的形成被证实是神经肌肉接头处神经传递中断的原因，以及以免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤为特征的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。
[0008]C5抑制剂已被开发用于靶向过量的C5a生成和/或MAC形成。例如，依库珠单抗(eculizumab)，抑制C5切割成C5a和C5b的长效人源化单克隆抗体，已被临床批准用于PNH、aHUS、全身型重症肌无力(gMG)和NMOSD的治疗，并处于HELLP综合症、COVID
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19等的临床试验中。瑞武丽珠单抗(Ravulizumab)是依库珠单抗类抗体，具有更长的半衰期，已经批准用于治疗PNH和aHUS。
[0009]与依库珠单抗治疗相关的一个主要问题是，用于细菌破坏的MAC的水平降低或者甚至缺乏，以及C5a依赖性吞噬细胞激活的水平降低或者甚至缺乏，导致患流行性脑脊髓膜炎的风险增加(McNamara LA et al.，(2017)Am J Transplant 17：2481
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2484；Konar Met al.，(2017)Blood 130：891
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899)。据报道，在功能上模拟金黄色葡萄球菌SSL7蛋白C端结构域的C5单域抗体，抑制MAC在宿主细胞上组装，而同时保持杀菌活性。该抗体对C5的低亲和力，排除了其在动物模型中的进一步评估，但具有类似选择性抑制作用的抗体可能是未来筛选的目标(Yatime L et al.，(2018)Front Immunol.9：2822)。依库珠单抗的另一个问题是，某些PNH患者的C5突变，如R885C，导致对依库珠单抗的应答不佳(Nishimura J et al.，(2014)NENGL JMED 370(7)：632
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639)。结合不同的C5表位的抗体总是为携带这类C5突变的患者所需。
[0010]本申请中任何文件的引用或标示，并不是承认这些文件是本专利技术的现有技术。

技术实现思路

[0011]本申请提供分离的人源单克隆抗体，或其抗原结合部分，其结合C5(例如，人C5，包括野生型C5和带有R885H突变的C5变体)，与现有技术C5抗体例如依库珠单抗相比，具有相当的(如果不是更高的话)与人和/或猴C5的结合亲和力/能力，以及相当的(如果不是更高的话)对C5切割成C5a和C5b以及随之发生的补体介导的溶血和/或炎症的抑制作用。
[0012]本申请的抗体或其抗原结合部分可以用于多种应用，包括C5蛋白的检测以及与C5a和/或C5b过量生成相关的疾病的治疗和预防，例如溶血性疾病和炎性疾病。
[0013]因此，在一个方面，本申请涉及分离的人源单克隆抗体，或其抗原结合部分，其与C5结合，其具有(i)重链可变区，其可以包含VH CDR1区、VH CDR2区和VH CDR3区，其中该VH CDR1区、VH CDR2区和VH CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、7和14；(2)SEQ ID NOs：2、8和15；(3)SEQ ID NOs：2、8和16；(4)SEQ ID NOs：3、9和17；(5)SEQ ID NOs：4、10和18；(6)SEQ ID NOs：4、11和18；(7)SEQ ID NOs：4、12和18；(8)SEQ ID NOs：5、12和18；或(9)SEQ ID NOs：6、13和19具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列；和/或(ii)轻链可变区，其可以包含VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区，其中该VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：20、25和31；(2)SEQ ID NOs：20、26和32；(3)SEQ ID NOs：20、25和33；(4)SEQ ID NOs：21、27和34；(5)SEQ ID NOs：22、28和35；(6)SEQ ID NOs：23、29和36；或(7)SEQ ID NOs：24、30和37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、
94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
[0014]本申请的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区具有VH CDR1区、VH CDR2区和VH CDR3区，轻链可变区具有VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区，其中VH CDR1区、VH CDR2区、VH CDR3区、VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、7、14、20、25和31；(2)SEQ ID NOs：2、8、15、20、26和32；(3)SEQ ID NOs：2、8、16、20、25和33；(4)SEQ ID NOs：3、9、17、21、27和34；(5)SEQ ID NOs：4、10、18、22、28和35；(6)SEQ ID NOs：4、11、18、22、28和35；(7)SEQ ID NOs：4、12、18、23、29和36；(8)SEQ ID NOs：5、12、18、23、29和36；或(9)SEQ ID NOs：6、13、19、24、30和37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
[0015]本申请的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含重链可变区，其可以包含与SEQ ID NOs：38、39(X1＝I、X2＝I、X3＝S、X4＝F；X1＝L、X2＝M、X3＝G、X4＝L)、40、41(X1＝T、X2＝N；X1＝S、X2＝F)、42(X1＝R；X1＝K)或43具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
[0016]本申请的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含轻链可变区，其可以包含与SEQ ID NOs：44(X1＝S、X2＝S、X3＝F；X1＝T、X2＝H、X3＝I)、45、46、47、48或59具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
[0017]本申请的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分可以包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区和轻链可变区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：38和44(X1＝S、X2＝S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其与补体成分5结合，包含：(i)重链可变区，其可以包含VH CDR1区、VH CDR2区和VH CDR3区，其中该VH CDR1区、VH CDR2区和VH CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、7和14；(2)SEQ ID NOs：2、8和15；(3)SEQ ID NOs：2、8和16；(4)SEQ ID NOs：3、9和17；(5)SEQ ID NOs：4、10和18；(6)SEQ ID NOs：4、11和18；(7)SEQ ID NOs：4、12和18；(8)SEQ ID NOs：5、12和18；或(9)SEQ ID NOs：6、13和19具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列；和/或(ii)轻链可变区，其可以包含VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区，其中该VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区可以分别包含与(1)SEQ ID NOs：20、25和31；(2)SEQ ID NOs：20、26和32；(3)SEQ ID NOs：20、25和33；(4)SEQ ID NOs：21、27和34；(5)SEQ ID NOs：22、28和35；(6)SEQ ID NOs：23、29和36；或(7)SEQ ID NOs：24、30和37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，包含重链可变区和轻链可变区，其中VH CDR1区、VH CDR2区、VH CDR3区、VL CDR1区、VL CDR2区和VL CDR3区分别包含与(1)SEQ ID NOs：1、7、14、20、25和31；(2)SEQ ID NOs：2、8、15、20、26和32；(3)SEQ ID NOs：2、8、16、20、25和33；(4)SEQ ID NOs：3、9、17、21、27和34；(5)SEQ ID NOs：4、10、18、22、28和35；(6)SEQ ID NOs：4、11、18、22、28和35；(7)SEQ ID NOs：4、12、18、23、29和36；(8)SEQ ID NOs：5、12、18、23、29和36；或(9)SEQ ID NOs：6、13、19、24、30和37具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。3.如权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中该重链可变区包含与SEQ ID NOs：38、39(X1＝I、X2＝I、X3＝S、X4＝F；X1＝L、X2＝M、X3＝G、X4＝L)、40、41(X1＝T、X2＝N；X1＝S、X2＝F)、42(X1＝R；X1＝K)或43具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈明久，夏树开，
申请(专利权)人：博奥信生物技术南京有限公司，
类型：发明
国别省市：