一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用，该组合物包含普瑞巴林和度洛西汀，两者的质量比为(2.50

【技术实现步骤摘要】
一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用。

技术介绍

[0002]神经性病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP；本申请中亦简称为“神经性疼痛”）是一种常见的由体感神经系统损伤或疾病引起的慢性顽固性疼痛，导致患者出现睡眠障碍甚至抑郁，严重影响患者的生活质量。大多数神经性疼痛可分为三种感觉表型之一：感觉丧失、机械痛觉过敏和热痛觉过敏。神经性疼痛与中枢或外周神经系统的改变有关。
[0003]大多数抗肿瘤药物都易导致周围神经病变（chemotherapy
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in
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duced peripheral neuropathy，CIPN），这是肿瘤化疗后常见的严重不良反应，可表现为疼痛、麻木等感觉障碍，严重影响患者的生活质量。紫杉醇、顺铂等广泛用于治疗各种癌症（包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌等），是引起CIPN最常见的化疗药物，其神经性疼痛主要表现为热过敏、机械性超敏等。
[0004]糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。常见的糖尿病神经病变的类型为远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变，其中DSPN是最常见的类型，通常也被称为糖尿病周围神经病变。
[0005]糖尿病神经病变是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为常见的慢性并发症，约50%的糖尿病患者最终会发生DSPN。此外，DSPN在糖尿病前期即可发生。
[0006]DSPN一般表现为对称性多发性感觉神经病变，最开始影响下肢远端，随着疾病的进展，逐渐向上发展，形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。最常见的早期症状是由糖尿病小纤维神经病变（small fiber neuropathy，SFN）引起的，表现为疼痛和感觉异常。50%的糖尿病患者会出现DSPN导致的疼痛（亦称为痛性DSPN），表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛。
[0007]普瑞巴林是研究最透彻的DSPN治疗药物，大多数研究证实普瑞巴林能够至少改善DSPN疼痛的30%~50%，也有部分研究没有获得有效性的数据，尤其是那些治疗抵抗的痛性神经病变患者。度洛西汀被认为是有效的痛性DSPN治疗药物。它是一种选择性去甲肾上腺素和5
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羟色胺再摄取抑制剂。
[0008]然而，普瑞巴林及度洛西汀的单药治疗效果尚不十分理想，原研药临床研究数据显示，超过半数的患者单药治疗后疗效没有达到疼痛评分较基线水平改善≥50%的水平。
[0009]辉瑞LYRICA的美国说明书中，研究DPN 1使用普瑞巴林治疗5周，疼痛评分较基线水平改善≥50%的患者仅为46%；辉瑞LYRICA的美国审评资料medical reviews中，研究DPN 2使用普瑞巴林治疗8周，疼痛评分较基线水平改善≥50%的患者仅为32.89%。
[0010]礼来Cymbalta的美国说明书中，研究DPNP
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1及DPNP
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2采用度洛西汀治疗12周，24
小时平均疼痛评分改善≥50的患者分别约为45%及42%。
[0011]因此，这两种药物联用会不会取得更为显著的治疗效果？以怎样的配比和剂量联用方能更为显著的治疗效果？这些都是值得探究的技术问题。
[0012]同时，癌性疼痛也是现实世界中占比较大的疼痛类型，几乎所有的实体肿瘤患者发展到晚期都会伴随难熬的疼痛。疼痛给患者带来了巨大的生理和精神折磨，有疼痛史的患者大部分伴随着睡眠障碍，突出表现为诱导入眠时间长、睡眠时间短等特点。

技术实现思路

[0013]为了增强对神经性疼痛（包括糖尿病周围神经性疼痛和癌性疼痛）的治疗效果，本专利技术的目的在于提供一种含有特定普瑞巴林和度洛西汀配比的组合物，该组合物显著提高（延长）痛阈，起到协同止痛镇痛的效果；同时，该组合物还能缓解患者的睡眠障碍，改善睡眠质量；在该组合物的联合用药下，还能提高普瑞巴林的生物利用度。普瑞巴林和度洛西汀两者在本专利技术特定比例搭配情况下，起到协同增效的效果，具有良好的临床应用前景。
[0014]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种组合物，包含普瑞巴林和度洛西汀；所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(2.50
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3.75):1，优选(3.00
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3.75):1；具体地，所述的组合物含有普瑞巴林(75
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150)mg，和度洛西汀(20
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40)mg；优选地，所述的组合物含有普瑞巴林150mg，和度洛西汀40mg；或者，所述的组合物含有普瑞巴林75mg，和度洛西汀(20
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25)mg；所述的组合物可以制成各种剂型，包括但不限于颗粒剂、混悬剂、片剂、胶囊剂等口服制剂；所述的组合物中，普瑞巴林部分优选以胃溶速释制剂形式存在；所述普瑞巴林部分的制剂形式可选颗粒、片等；所述普瑞巴林部分包含普瑞巴林，以及填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；所述普瑞巴林部分颗粒，按照常规制剂技术进行制备，比如干法制粒、湿法制粒、直接混合等。
[0015]所述普瑞巴林部分颗粒，采用直接混合工艺，其中普瑞巴林原料药粒径范围为D90:(50
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500)μm，将普瑞巴林原料药与助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁混合均匀，或者可以进一步加入填充剂微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖等混合均匀。
[0016]进一步地，所述普瑞巴林部分颗粒中普瑞巴林原料药、助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁的质量比为150: (0.5
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10): (0
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10)。
[0017]所述普瑞巴林部分颗粒可采用湿法制粒工艺，普瑞巴林与填充剂、粘合剂的质量比为150: (50
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300): (0
‑
10)。
[0018]进一步地，所述普瑞巴林部分颗粒可通过压片工艺形成片。
[0019]所述的组合物中，度洛西汀部分以胃溶速释制剂形式或肠溶制剂形式存在，优选以肠溶制剂形式存在。
[0020]所述度洛西汀部分为胃溶速释制剂形式时可选颗粒、片等；所述的度洛西汀部分胃溶速释制剂，包含度洛西汀，以及填充剂、粘合剂、润湿剂、
崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；所述度洛西汀部分胃溶速释制剂均按照常规制剂技术进行制备，比如干法制粒、湿法制粒、直接混合等；所述度洛西汀部分为肠溶制剂形式时可选肠溶颗粒、肠溶微丸、肠溶微片、肠溶包衣片；所述度洛西汀部分为肠溶颗粒形式时，可采用肠溶材料和度洛西汀共同制粒，还可包含其他可选辅料如填充剂、增塑剂、助流剂、润滑剂等。
[0021本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于包含普瑞巴林和度洛西汀；所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(2.50
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3.75):1。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(3.00
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3.75):1。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林(75
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150)mg，和度洛西汀(20
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40)mg。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林150mg，和度洛西汀40mg。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林75mg，和度洛西汀(20
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25)mg。6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物为颗粒剂、混悬剂、片剂或胶囊剂。7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物中，普瑞巴林部分以胃溶速释制剂形式存在。8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述普瑞巴林部分的制剂形式可选颗粒或片剂。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物中，度洛西汀部分以胃溶速释制剂形式或肠溶制剂形式存在。10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述度洛西汀部分为胃溶速释制剂形式时可选颗粒或片剂；所述度洛西汀部分为肠溶制剂形式时可选肠溶颗粒、肠溶微丸、肠溶微片或肠溶包衣片。11.根据权利要求6
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10任一项所述的组合物，其特征在于：所述的组合物，当普瑞巴林部分为颗粒形式且度洛西汀部分为颗粒、肠溶颗粒、肠溶微丸任一形式时，可混合均匀，再灌装胶囊或压片；或者普瑞巴林部分、度洛西汀部分单独灌装在...

【专利技术属性】
技术研发人员：扶云碧，谭晓峰，郭炜绵，黄俊龙，梁文伟，刘锋，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：