用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P-gp抑制剂的治疗组合制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P
‑
gp抑制剂的治疗组合
[0001]本申请是申请日为2016年7月21日的中国专利申请201680054929.X“用于治疗癌症的口服给药紫杉醇和P
‑
gp抑制剂的治疗组合”的分案申请。
[0002]相关申请本申请要求2015年7月21日提交的美国临时申请62/195,243的优先权和权益，其内容全文通过引用结合到本文中。

技术介绍

[0003]紫杉醇(Taxol
®
)由美国国家癌症研究所和Bristol
‑
Myers Squibb共同研发，1992年由美国食品药品管理局批准为抗癌药物，并以商品名Taxol
®
销售。紫杉醇使细胞中的微管稳定，从而干扰微管在有丝分裂期间正常断裂。由于抑制癌细胞分裂而不有害影响DNA合成的这种独特机制，表明紫杉醇治疗很多类型癌症，包括肺癌、卵巢癌和乳腺癌。
[0004]然而，紫杉醇对p
‑
糖蛋白泵(P
‑
gp)的亲和性导致紫杉醇回流入肠腔，从而使药物在口服时生物不可利用。其通过肠上皮的不良吸收，与其不利的溶解性，使紫杉醇静脉给药成为必要。赋形剂，如Cremophor
®
，用于紫杉醇静脉给药，通常导致耐受性问题，例如，过敏型输液反应。静脉给药紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)需要术前用药，术前用药有其自身的副作用。另外，静脉给药紫杉醇也可与增加神经毒性的发生率或严重性相关。
[0005]因此，包括紫杉醇口服制剂与P
‑
gp抑制剂口服给药的有效治疗方案可能是有利的，可预料其改善癌症的治疗效果。通过抑制紫杉醇由P
‑
gp回流到肠腔，口服给药允许药物的治疗相关浓度现在有效，也避免使用使用赋形剂，如聚乙氧基化蓖麻油，例如Cremophor
®
，因此，产生宽治疗窗提升抗肿瘤响应，同时减轻或避免直接与药物或赋形剂相关的反应和毒性。另外，口服给药紫杉醇提供更便利和安全的方法。本申请满足口服给药紫杉醇的需要。

技术实现思路

[0006]本申请至少部分涉及用于治疗癌症，或减小或防止毒性、过敏型输液反应和/或由受试者的静脉给药紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)治疗引起或与其相关的其它负面结果的方法。
[0007]本申请涉及用于治疗有需要的受试者的癌症的化合物，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A： ,
该化合物一日一次且每周1
‑
7次对受试者给药；并且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0008]本申请涉及用于减小患有癌症并经历紫杉醇治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性的化合物，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A：，该化合物一日一次且每周1
‑
7次对受试者给药；并且其中通过AUC
(0
→
∞)
测定口服给药紫杉醇的血浆暴露等于或大于通过AUC
(0
→
∞)
测定每3周一次经约3至约24小时时间静脉给药约135mg/m2至175mg/m2量的紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)的血浆暴露，且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0009]本申请涉及用于减轻或防止患有癌症的受试者与静脉给药紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)治疗相关的过敏型输液反应的化合物，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A：，该化合物一日一次且每周1
‑
7次对受试者给药；并且其中口服给药紫杉醇在受试者中达到治疗血液或血浆水平，并且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0010]本申请涉及用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：a. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；和b. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药化合物A
，其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0011]本申请涉及用于减小患有癌症并经历紫杉醇治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性的方法，所述方法包括：a. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；和b. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药化合物A，其中通过AUC
(0
→
∞)
测定口服给药紫杉醇的血浆暴露等于或大于通过AUC
(0
→
∞)
测定每3周一次经约3小时至约24小时时间静脉给药约135mg/m2至175mg/m2量的紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)的血浆暴露，且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0012]本申请涉及用于减轻或防止患有癌症的受试者与静脉给药紫杉醇(例如，Taxol
®
或用Cremophor
®
配制的紫杉醇)治疗相关的过敏型输液反应的方法，所述方法包括：a. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；和b. 一日一次且每周1
‑
7次对受试者口服给药化合物A，其中口服给药紫杉醇在受试者中达到治疗血液或血浆水平，并且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。
[0013]本申请也涉及与化合物A组合口服给药使用的紫杉醇，
用于治疗有需要的受试者的癌症、减小血液毒性、神经毒性和减轻或防止过敏型输液反应。
[0014]本申请也涉及口服给药紫杉醇与化合物A组合用于制备药物的用途，该药物用于治疗有需要的受试者的癌症、减小血液毒性和/或神经毒性和减小或防止过敏型输液反应，。
[0015]本申请也涉及在组合治疗中与化合物A一起使用的紫杉醇，用于治疗有需要的受试者的癌症、减小血液毒性和/或神经毒性和减小或防止过敏型输液反应，。
[0016]本申请也涉及化合物用于制备治疗有需要的受试者的癌症的药物的用途，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A：，该化合物一日一次且每周1
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的化合物，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A：，该化合物一日一次且每周1
‑
7次对受试者给药；并且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。2.一种用于减小患有癌症并经历紫杉醇治疗的受试者的血液毒性和/或神经毒性的化合物，其中受试者一日一次且每周1
‑
7次口服给药约100mg/m2至约400mg/m2量的紫杉醇；其中化合物为化合物A： ，该化合物一日一次且每周1
‑
7次对受试者给药；并且其中通过AUC(0→
∞
)测定口服给药紫杉醇的血浆暴露等于或大于通过AUC(0→
∞
)测定每3周一次经约3至约24小时时间静脉给药约135mg/m2至175mg/m2量的紫杉醇的血浆暴露，且其中化合物A在紫杉醇同时或之前给药。3.权利要求2的化合物，其中通过AUC
(0
→
∞)
测定口服给药紫杉醇的血浆暴露等于或大于通过AUC
(0
→
∞)
测定经约3小时时间静脉给药紫杉醇的血浆暴露。4.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR关，ED克拉默，GJ菲特利，孔祥德，CGCA杰克逊，PW格卢，
申请(专利权)人：慧源医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：