丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法，具体地，公开一种丹皮酚纳米混悬液，所述丹皮酚纳米混悬液包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，丹皮酚：稳定剂：有机溶剂：水的比例为：20：20～150：0.25～1：0.25～20，mg：mg：mL：mL；其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮。本发明专利技术采用溶剂

【技术实现步骤摘要】
丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种丹皮酚纳米混悬剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]丹皮酚是我国传统中药材徐长卿(Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.)和牡丹皮(Aaeoina suffruticosa Andr.)的主要活性成分，又称牡丹酚，是一种小分子酚类化合物(李骅等，丹皮酚的药理活性和药物动力学研究进展[J].亚太传统医药，2010，6(2)：110
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112)。大量研究表明，丹皮酚具有显著的抗炎、抗变态反应作用，对脾脏、胸腺等免疫器官及淋巴细胞、单核细胞等免疫分子均具有显著的调节作用。在本专利技术人前期的研究中也发现，丹皮酚对三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠模型具有良好的治疗作用。但丹皮酚水溶性较差，机体生物利用度低，在较小剂量下难以实现理想的治疗效果。
[0003]混悬剂是仅利用少量表面活性剂或高分子材料的稳定作用，通过机械粉碎或控制晶体析出过程的方法，将药物分子悬浮于分散介质中，形成的药物纳米分散体系，常用的制备方法包括介质研磨法、高压均质法、溶剂沉淀法等。纳米混悬剂既可以是结晶态也可以是无定型态，当药物以晶体状态分散于介质中时，这种纳米混悬剂又可被称为纳米结晶。然而，纳米混悬液属于热力学与动力学不稳定体系，特别是采用溶剂沉淀法制备的纳米混悬液，稳定性较差，在贮存期间易发生沉降、团聚和晶体成长等多种不稳定现象。另外，针对采用溶剂沉淀法制备特定药物的混悬剂，其处方和制备工艺是纳米混悬制剂能否成功的关键因素。因此，混悬剂的不稳定性及其制备工艺的特点，使其在实际应用中具有一定的限制。

技术实现思路

[0004]基于上述问题，本专利技术针对难溶性药物丹皮酚，采用溶剂
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非溶剂沉淀法，通过选择合适的处方和制备工艺，成功制备了具有良好稳定性、适宜粒径以及较高载药量的丹皮酚纳米混悬液，并对其进行固化，以进一步提高制剂稳定性，使得纳米混悬剂既可以作为终制剂，也可以作为中间体进一步制备成其它靶向制剂或缓控释制剂。
[0005]基于此，本专利技术的第一个方面，提供一种丹皮酚纳米混悬液，其包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，其中，丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～150∶0.25～1∶0.25～20，mg∶mg∶mL∶mL；
[0006]其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮(或称聚维酮，PVP)。
[0007]在具体的实施方式中，所述丹皮酚纳米混悬液中，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～120∶0.25～1∶1～15，mg∶mg∶mL∶mL；优选地，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶50～80∶0.5～1∶1～10，mg∶mg∶mL∶mL。
[0008]纳米混悬液中，稳定剂多为高分子聚合物和表面活性剂，用以阻止纳米粒子的吸附、聚集以及沉降。PVP是一种非离子型高分子化合物，具有优异的低毒性、生理惰性和生物相容性。本专利技术发现，其他常用的稳定剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、泊洛沙姆188(P188)、聚乙烯醇(PVA)或吐温80等与丹皮酚作用时，无法形成均一稳定的纳米粒子或形成粒径过大
的粒子，而PVP具有与丹皮酚优异的相容性，PVP作为稳定剂时，得到的纳米混悬液外观稳定均一。特别地，本专利技术优选PVP K60和PVP K30作为稳定剂，PVP K60相比PVP K30粘度更大，在同等使用剂量下，PVP K60比PVP K30表现出更好的稳定性能，因此稳定剂更优选为PVP K60。
[0009]在具体的实施方式中，所述丹皮酚与稳定剂的质量比为1∶2.5～1∶4，更优选为1∶3。
[0010]在具体的实施方式中，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种，优选为乙醇。
[0011]在具体的实施方式中，所述有机溶剂和水的体积比为1∶1～1∶20，例如1∶1、1∶5、1∶10、1∶15或1∶20，优选为1∶10。
[0012]在具体的实施方式中，丹皮酚与有机溶剂的用量比为20～40mg∶1mL，例如10mg∶0.5ml，20mg∶0.5ml，20mg∶1ml或30mg∶1ml；优选为20mg∶0.5ml。
[0013]本专利技术的第二个方面，提供第一方面所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，所述制备方法采用溶剂
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非溶剂沉淀法，具体包括以下步骤：
[0014]S1：将丹皮酚溶于有机溶剂中作为有机相，将稳定剂溶于水中形成稳定剂水溶液；
[0015]S2：在搅拌下，将所述有机相注入稳定剂水溶液中，搅拌使其高度分散即得丹皮酚混悬液。
[0016]根据本专利技术丹皮酚纳米混悬液的制备方法，S2中，在稳定剂水溶液中加入有机相后的搅拌速度为200～1200r/min，搅拌速度越快，粒径和PDI(多分散指数)越小，但差异不明显，且在制备过程中发现，搅拌速度过快，制剂工艺的重复性差，且制剂易洒出，另外从节能角度综合考虑，搅拌速度优选为400r/min；搅拌时间为15～120min，随着搅拌时间的增加，丹皮酚纳米混悬液的粒径无明显变化，PDI稍有增大，故搅拌时间优选为30min。
[0017]根据本专利技术丹皮酚纳米混悬液的制备方法，丹皮酚与稳定剂的质量比为1∶1～1∶6；优选为1∶2.5～1∶4，在此范围内，随着稳定剂加入量的增加，所制备的纳米混悬液越接近澄清透明，粒径也越小，为了使丹皮酚载药量尽可能要求高，丹皮酚与稳定剂(特别是稳定剂为PVP K60时)的质量比优选为1∶3。
[0018]根据本专利技术丹皮酚纳米混悬液的制备方法，所述有机相与所述稳定剂水溶液的体积比为1∶1～1∶20，当该比例优选为1∶10时，所制备的纳米混悬剂粒径和PDI均小。
[0019]根据本专利技术丹皮酚纳米混悬液的制备方法，S2中，在稳定剂水溶液中加入有机相过程中，控制所述稳定剂水溶液的温度为4～30℃，当所述稳定剂水溶液温度优选为25～30℃时，所制备的纳米混悬液体系均一、稳定，PDI最小。
[0020]根据本专利技术丹皮酚纳米混悬液的制备方法，通过所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中纳米粒粒径为30～200nm，优选为30～50nm；PDI为0.2～0.4，优选为0.20～0.30。
[0021]本专利技术的第三个方面，提供一种丹皮酚纳米混悬剂，其将第一方面所述的丹皮酚纳米混悬液，或第二方面所述制备方法制备得到的丹皮酚纳米混悬液中加入冻干保护剂进行冷冻干燥得到。
[0022]在具体的实施方式中，所述冻干保护剂选自甘露醇，乳糖，海藻糖，优选为海藻糖；所述冻干保护剂的用量为所述丹皮酚纳米混悬液中丹皮酚和稳定剂质量之和的3～10％，
w/w。优选地，以5％，w/w的海藻糖作为冻干保护剂，此时得到的固体丹皮酚纳米混悬剂输送饱满，易于转移，再分散性良好。
[0023]在具体的实施方式中，所述冷冻干燥的步骤包括：
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80℃下预冻15～30h，优选为24h，再放入冷冻干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬液包含丹皮酚、稳定剂、有机溶剂、水，其中，丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～150∶0.25～1∶0.25～20，mg∶mg∶mL∶mL；其中，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮。2.根据权利要求1所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述丹皮酚纳米混悬液中，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶20～120∶0.25～1∶1～15，mg∶mg∶mL∶mL。3.根据权利要求2所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述丹皮酚∶稳定剂∶有机溶剂∶水的比例为：20∶50～80∶0.5～1∶1～10，mg∶mg∶mL∶mL。4.根据权利要求1
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3任一项所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述稳定剂为PVP K60或PVP K30。5.根据权利要求1
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3任一项所述丹皮酚纳米混悬液，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、乙腈中的一种或多种，优选为乙醇。6.权利要求1
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5任一项所述丹皮酚纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用溶剂
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非溶剂沉淀法，具体包括以下步骤：S1：将丹皮酚溶于有机溶剂中作为有机相，将稳定剂溶于水中形成稳定剂水溶液；S2：在搅拌下，将所述有机相注入稳定剂水溶液中，搅拌使其高度分散即得丹皮酚混悬液；优选地，S2中，在稳定剂水溶液中加入有机相...

【专利技术属性】
技术研发人员：宗时宇，李晔，张红，王春柳，刘洋，孙婷婷，支文冰，姜盛楠，
申请(专利权)人：陕西省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：