胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂及其制备方法。缀合物的液体制剂及其制备方法。缀合物的液体制剂及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂


[0001]本专利技术涉及一种胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]由于近年来的经济增长和饮食习惯的改变等，包括各种疾病比如肥胖、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、高胰岛素血症、糖尿病或肝病的代谢综合征相关疾病的发病率正在迅速增加。这些疾病可能独立发生，但在一般情况下，它们大多彼此密切相关，并伴有各种症状。
[0003]世界卫生组织(WHO)报告说，全世界有超过10亿成年人超重，并且其中有300多万人被临床诊断为肥胖症，并且特别是欧洲每年有25万人，全世界有超过250万人死于超重或肥胖相关的疾病。
[0004]肥胖症现在被认为是一种在全球范围内流行的严重疾病，并且是各种疾病的原因之一，但人们相信通过依靠自身的努力可以克服它。然而，肥胖症并不容易治愈，因为它是一种与食欲控制和能量代谢机制相关的复杂疾病。因此，治疗肥胖症不仅需要患者自身的努力，而且还需要一种能够治疗与食欲控制和能量代谢相关的异常机制的方法。因此，人们一直在努力开发治疗这种异常机制的药物。
[0005]作为这些努力的结果，已经开发了抗肥胖药物，比如比如等，但它们具有严重不良反应或抗肥胖效果非常弱的缺点。因此，人们进行了许多广泛的研究来开发新型的肥胖症治疗药物，其可用于解决传统抗肥胖症药物的问题。最近，胰高血糖素衍生物受到了广泛关注。
[0006]胰高血糖素是当血糖水平因其他药物或疾病，或激素或酶的缺乏而下降时由胰腺产生的。胰高血糖素刺激肝脏中的糖原分解，并促进葡萄糖释放，使血糖水平提高到正常范围。此外，胰高血糖素已被证明对治疗低血糖症有效。胰高血糖素的降血糖治疗作用是刺激糖原降解为葡萄糖(糖原分解)或增加源自氨基酸前体的葡萄糖生产(葡萄糖生物合成)的结果，导致从肝脏流出的葡萄糖增加。
[0007]除了提高血糖水平的作用外，胰高血糖素还能抑制食欲，并激活脂肪细胞的激素敏感脂肪酶，以促进脂肪分解，从而显示出抗肥胖的作用。然而，由于胰高血糖素的低溶解度和在中性pH值下沉淀的特性，其作为治疗剂的使用受到限制。
[0008]因此，由于肝脏中的脂肪分解和β
‑
氧化增加，仅具有改进性质的胰高血糖素可以有效地用于治疗严重的低血糖症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血脂异常等。
[0009]治疗低血糖症的药物包括二氮嗪、奥曲肽、胰高血糖素等。其中，胰高血糖素由于溶解度低并且在中性pH值下是沉淀物(这是不方便的，因为在使用前需要溶解在溶剂中)而当前被用作冻干制剂。此外，当胰高血糖素被用作用于治疗先天性高胰岛素症的治疗剂时，由于其半衰期短而需要长期治疗，由于频繁施用而使胰高血糖素的使用受到限制。
[0010]在此背景下，本专利技术人开发了对胰高血糖素的氨基酸序列进行部分修饰的胰高血糖素衍生物，用于通过改善胰高血糖素的物理特性来提高胰高血糖素对低血糖和肥胖症的
治疗效果(国际公布号：WO2016/108586和WO2017/003191)。通过体外活性测定，证实所开发的胰高血糖素衍生物能够激活胰高血糖素受体。此外，还开发了增加体内半衰期的胰高血糖素衍生物的长效缀合物，并证实由于改变了pI(与天然胰高血糖素的pI不同)，该长效缀合物可以在中性pH下表现出提高的溶解度和高稳定性(国际公开号：WO2017/003191)。

技术实现思路

[0011]技术问题
[0012]需要开发一种稳定的液体制剂，其能够长期储存胰高血糖素衍生物的长效缀合物而不担心病毒污染。
[0013]技术方案
[0014]本专利技术的一个目的是提供一种胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供一种用于制备液体制剂的方法。
[0016]有益效果
[0017]根据本专利技术的液体制剂具有在简单制剂中为具有大分子量的本专利技术的缀合物提供储存稳定性的经济优势。
附图说明
[0018]图1a和1b显示了根据缓冲剂的类型证实胰高血糖素衍生物的长效缀合物的稳定性的结果。具体来说，将实施例2的表3中所示的组合物(表3中的组合物#1、#3和#5)分别用作胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂，并在25℃下储存7周，并且测量稳定性作为结果。在结果中，作为缓冲剂的乙酸钠和组氨酸制剂在25℃下7周的稳定性最高。
具体实施方式
[0019]实施本专利技术的一个方面提供了胰高血糖素衍生物的长效缀合物的液体制剂。长效缀合物指其中对胰高血糖素衍生物具有活性的肽与免疫球蛋白Fc片段通过接头共价键合的物质。
[0020]在一个实施方式中，本专利技术涉及胰高血糖素衍生物肽的长效缀合物的液体制剂，其中液体制剂包括：药理学有效量的胰高血糖素衍生物肽的长效缀合物，其中胰高血糖素衍生物肽和免疫球蛋白Fc片段彼此连接；和不含白蛋白的稳定剂，其包括i)缓冲剂，和ii)糖醇、糖或其组合。长效缀合物可以指其中胰高血糖素衍生物肽与免疫球蛋白Fc片段共价键合的物质。
[0021]在一个实施方式中，液体制剂是包括下述化学式1的长效缀合物；缓冲剂；和糖醇、糖或其组合的液体制剂：
[0022][化学式1][0023]X
–
L
a
–
F
[0024]在上述化学式1中，
[0025]X为胰高血糖素衍生物肽；
[0026]L为接头；
[0027]a是0或自然数，条件是当a是2或更大时，每个L是彼此独立的；
[0028]F是免疫球蛋白Fc片段；和
[0029]–
表示共价键：
[0030][通式1][0031]Y
–
X2
–
QGTF
–
X7
–
SD
–
X10
–
S
–
X12
–
X13
–
X14
–
X15
–
X16
–
X17
–
X18
–
X19
–
X20
–
X21
–
F
–
X23
–
X24
–
W
–
L
–
X27
–
X28
–
T
–
X30(通式1，SEQ ID NO：46)
[0032]在上述通式1中，
[0033]X2是α
‑
甲基
‑
谷氨酸、氨基异丁酸(Aib)、D
‑
丙氨酸、甘氨酸、Sar(N
‑
甲基甘氨酸)、丝氨酸或D
‑
丝氨酸；
[0034]X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)或半胱氨酸(C)；
[0035]X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种长效缀合物的液体制剂，其中所述液体制剂包括：18nmol/mL至936nmol/mL的下述化学式1的长效缀合物；将所述液体制剂的pH维持在4.8至6.5的范围内的量的缓冲剂；和1.0％(w/v)至20％(w/v)的糖醇、糖或其组合：[化学式1]X
–
L
a
–
F在上述化学式1中，X为胰高血糖素衍生物肽；L为接头；a是0或自然数，条件是当a是2或更大时，每个L是彼此独立的；F是免疫球蛋白Fc片段；和
–
表示共价键：[通式2]Y
–
Aib
–
QGTF
–
X7
–
SD
–
X10
–
S
–
X12
–
Y
–
L
–
X15
–
X16
–
X17
–
R
–
A
–
X20
–
X21
–
F
–
V
–
X24
–
W
–
L
–
M
–
N
–
T
–
X30(通式2，SEQ ID NO：47)在上述通式2中，X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)或丝氨酸(S)；X17是赖氨酸(K)或精氨酸(R)；X20是谷氨酰胺(Q)或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；X24是缬氨酸(V)或谷氨酰胺(Q)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在(条件是当通式2的氨基酸序列与SEQ ID NO：1和SEQ IDNO：12相同时，不包括在内)。2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述肽是选自SEQ ID NO：2至11和13至45的任一种氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述肽是选自SEQ ID NO：13、15和36至44的任一种氨基酸序列。4.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述肽是SEQ ID NO：37。5.根据权利要求1所述的液体制剂，其中X在C
‑
末端被酰胺化。6.根据权利要求1所述的液体制剂，其中X经由半胱氨酸的硫原子被连接。7.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc片段源自IgG4。8.根据权利要求1所述的液体制剂，其中F是其中两条多肽链通过二硫键连接并且仅通过两条链中的一条中的氮原子连接的结构。9.根据权利要求1至8中任一项所述的液体制剂，其中F是SEQ ID NO：51的氨基酸序列的单体的同源二聚体。
10.根据权利要求8所述的液体制剂，其中F通过在其N
‑
末端的脯氨酸的氮原子连接。11.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：林亨奎，董主荣，金尚允，裴城敏，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：