用于治疗冠状病毒感染的具有共价修饰的SARS-COV-2抑制剂制造技术

本文提供了用于治疗SARS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗冠状病毒感染的具有共价修饰的SARS
‑
COV
‑
2抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年4月30日提交的美国临时专利申请第63/017,878号、2020年7月30日提交的美国临时专利申请第63/059,095号和2020年11月10日提交的美国临时专利申请第63/112,087号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以它们的全文并入本文。


[0002]本公开内容涉及用作潜在SARS
‑
CoV
‑
2抑制剂的化合物和/或材料。

技术介绍

[0003]SARS
‑
CoV
‑
2(也被称为2019
‑
nCoV或COVID
‑
19)在2019年首次出现。与该疾病相关联的症状包括发热、肌痛、咳嗽、呼吸困难和疲劳(Huang等人,2020)。当前，没有可用于SARS
‑
CoV
‑
2的治疗。然而，提出了用熟知药物诸如氯喹(chloroquine)或研究性药物诸如瑞德西韦(remdesivir)进行的治疗用于这个疾病(Colson等人,2020；Wang等人,2020)。人免疫缺陷病毒(HIV)药物洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)的混合物也正在作为用于SARS
‑
CoV
‑
2的疗法进行研究，因为它们在体外展现抗冠状病毒作用(Que等人,2003；Chu等人,2004；Chan等人,2015；Li和De Clercq,2020)。
[0004]SARS
‑
CoV
‑
2是一种β
‑
冠状病毒，并且是包含最大的正义单链RNA病毒的冠状病毒科(Coronaviridae)的成员。(Cui等人,2019)。病毒含有四种非结构蛋白：木瓜蛋白酶(papain)样(PL
pro
)和3
‑
胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)样(3CL
pro
)蛋白酶、RNA聚合酶和解旋酶(Zumla等人,2016)。两种蛋白酶(PL
pro
和3CL
pro
)均涉及病毒的转录并复制。在四种类型之中，3CL
pro
被认为主要涉及于病毒的复制中(de Wit等人,2016)。3CLpro在冠状病毒复制期间水解病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab以产生功能性蛋白质。一项研究报道SARS
‑
CoV
‑
2的半胱氨酸蛋白酶3CL
pro
显示与SARS
‑
CoV的半胱氨酸蛋白酶3CL
pro
的96％序列类似性(Xu等人,2020)。由于它的高度保守的序列和必需的功能性质，3CL
pro
已被证实为开发用以治疗SARS
‑
CoV
‑
2的药物的潜在靶标。
[0005]因为仍然难以找到可行的治疗，所以存在对用于抑制SARS
‑
CoV
‑
2以及用于治疗受SARS
‑
CoV
‑
2感染的对象的化合物和/或方法的需要。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本文提供了一种包含式(X)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，B1和B各自独立地是键、C1‑
C4亚烷基、C1‑
C4亚杂烷基或C3‑
C6亚环基接头，其中所述亚烷基、亚杂烷基或亚环基任选地被取代；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基、氰化乙酰基、乙烯基磺酰基、乙烯基亚磺酰基或丙烯酰基；R3是任选地被取代的杂芳基；R4是C1‑
C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自任选地被取代；R5是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基R
11
是氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被取代；R
15a
、R
15b
、R
15c
和R
15d
各自独立地是H、氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个、两个或三个R
20
取代；其中任选地，R
15a
和R
11
与它们所连接的碳原子组合形成5
‑
6元被取代的或未被取代的环；或其中任选地，R
15a
和R
15b
与它们所连接的碳原子组合形成5
‑
6元被取代的或未被取代的环；R
16
是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；并且R
20
是氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑6烷基)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(＝O)2N(C1‑6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑8环烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6氟代烷氧基、C2‑7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、环烷基砜、烷基砜和芳基砜。
[0007]在一些实施方案中，化合物具有式(XA)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0008]在另一方面，本文描述了一种具有式(XB)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0009]在另一方面，本文描述了一种具有式(XI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，B是键、C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环基接头；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基或丙烯酰基；R3是任选地被一个、两个或三个R
18
取代的杂芳基；R4是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(X)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，B1和B各自独立地是键、C1‑
C4亚烷基、C1‑
C4亚杂烷基或C3‑
C6亚环基接头，其中所述亚烷基、亚杂烷基或亚环基任选地被取代；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基、氰化乙酰基、乙烯基磺酰基、乙烯基亚磺酰基或丙烯酰基；R3是任选地被取代的杂芳基；R4是C1‑
C6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自任选地被取代；R5是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基R
11
是氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被取代；R
15a
、R
15b
、R
15c
和R
15d
各自独立地是H、氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个、两个或三个R
20
取代；其中任选地，R
15a
和R
11
与它们所连接的碳原子组合形成5
‑
6元被取代的或未被取代的环；或其中任选地，R
15a
和R
15b
与它们所连接的碳原子组合形成5
‑
6元被取代的或未被取代的环；R
16
是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；并且R
20
是氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑6烷基)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(＝O)2N(C1‑6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑8环烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6氟代烷氧基、C2‑7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、环烷基砜、烷基砜和芳基砜。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XA)的结构：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XB)的结构：4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XI)的结构：有式(XI)的结构：其中，B1是键、C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环基接头；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基或丙烯酰基；R3是任选地被一个、两个或三个R
18
取代的杂芳基；R4是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R
19
取代；R5是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；R
11
是氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被一个、两个或三个R
17
取代；R
15a
和R
15c
各自独立地是H、氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个、两个或三个R
20
取
代；每个R
17
、R
18
、R
19
和R
20
独立地选自氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑6烷基)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(＝O)2N(C1‑6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑8环烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6氟代烷氧基、C2‑7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、环烷基砜、烷基砜和芳基砜。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XI)的结构：其中，B1是键、C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环基接头；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基或丙烯酰基；R3是任选地被一个、两个或三个R
18
取代的杂芳基；R4是被取代的环烷基或任选地被取代的杂环烷基，其中当被取代时，其各自被一个、两个、三个或四个R
19
取代；R5是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；R
11
是氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基中的每一者任选地被一个、两个或三个R
17
取代；R
15a
和R
15c
各自独立地是H、氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个、两个或三个R
20
取代；每个R
17
、R
18
、R
19
和R
20
独立地选自氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑6烷基)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(＝O)2N(C1‑6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑8环烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6氟代烷氧基、C2‑7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XI)的结构：
其中，B1是键、C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环基接头；R1是卤代乙酰基、乙醛酰基、杂环酰基或丙烯酰基；R3是任选地被一个、两个或三个R
18
取代的杂芳基；R4是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R
19
取代；R5是H、C1‑
C6烷基或C1‑
C3卤代烷基；R
11
是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一者任选地被一个、两个或三个R
17
取代；R
15a
和R
15c
各自独立地是H、氨基、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCF3、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基或C1‑
C6烷氧基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个、两个或三个R
20
取代；每个R
17
、R
18
、R
19
和R
20
独立地选自氧代基、卤素、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、
‑
OH、
‑
CO2H、
‑
CO2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
C(＝O)NH(C1‑6烷基)、
‑
C(＝O)N(C1‑6烷基)2、
‑
S(＝O)2NH2、
‑
S(＝O)2NH(C1‑6烷基)、
‑
S(＝O)2N(C1‑6烷基)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑8环烷基、C1‑
C6杂烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑6氟代烷氧基、C2‑7杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。7.如权利要求4
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XIA)的结构：8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B或B1独立地是C1‑
C4亚烷基或C3‑
C6亚环基接头。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B或B1独立地是C2或C3亚烷基接头。10.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B
和B1是键。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是含有1至3个N原子的6元杂芳基。12.如权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述6元杂芳基是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(XII)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是CH或N，前提是Y1、Y2、Y3或Y4中的至少一者是CH。14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2是N；并且Y1、Y3和Y4各自是CH。15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2和Y4各自是N；并且Y1和Y3是CH。16.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1和Y4是N；并且Y2和Y3是CH。17.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y2和Y3是N；并且Y1和Y4是CH。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5是C1‑
C6烷基。19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述烷基是甲基或乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿莱克桑德，
申请(专利权)人：英矽智能科技知识产权有限公司，
类型：发明
国别省市：