发用奈珠西替尼治疗感染冠状病毒的患者的方法技术

本文提供了治疗感染冠状病毒的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。物或其药学上可接受的盐。物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】发用奈珠西替尼治疗感染冠状病毒的患者的方法

技术介绍


[0001]本文提供了治疗感染冠状病毒的患者的方法。
[0002]现有技术
[0003]人类冠状病毒是一种常见的呼吸道病原体并且典型地诱发轻度上呼吸道疾病。严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS
‑
CoV
‑
1)和中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS
‑
CoV)这两种高致病性病毒引起严重呼吸综合征，分别导致超过10％和35％的死亡率(Assiri等人,N Engl J Med.,2013,369,407
‑
1)。最近冠状病毒疾病2019(COVID
‑
19)的出现和由此产生的大流行已造成全球卫生保健紧急情况。与SARS
‑
CoV
‑
1和MERS
‑
CoV类似，患者的亚组(约16％)可能发展为严重呼吸道病患，其表现为急性肺损伤(ALI)，导致ICU入住率(约5％)、呼吸衰竭(约6.1％)和死亡(Wang等人,JAMA,2020,323,11,1061
‑
1069；Guan等人,N Engl J Med.,2020,382,1708
‑
1720；Huang等人,The Lancet,2020.395(10223),497
‑
506；Chen等人,The Lancet,2020,395(10223),507
‑
13)。越来越多的证据表明，COVID
‑
19患者的亚群可能具有过度炎症“细胞因子风暴”，导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。这种细胞因子风暴也可能溢出到全身循环中，并且产生败血症并且最终产生多器官功能障碍综合征(Zhou等人,The Lancet,2020,Vol.395,Issue 10229,1054
‑
1062)。COVID
‑
19中出现的失调的细胞因子信号传导以干扰素(IFN)、白介素(IL)和趋化因子的表达增加为特征，导致ALI和相关的死亡率。
[0004]截至2021年3月，尽管已经启动了大量临床试验并且研究了具有各种作用机制的化合物，但在开发治疗COVID
‑
19患者的疗法方面已取得的成功非常有限。到目前为止，仅一种化合物(抗病毒药瑞德西韦)已被FDA批准用于治疗COVID
‑
19。只有少数其他疗法获得了FDA的紧急使用批准，包括COVID
‑
19恢复期血浆、靶向病毒的抗体(巴尼韦单抗(bamlanivimab)、埃特司韦单抗(etesevimab)、卡西瑞单抗(卡斯瑞韦单抗)和伊德单抗(依米得韦单抗))、一些疫苗和JAK抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)。巴瑞替尼仅被批准与瑞德西韦组合使用。其紧急批准得到以下数据的支持：对于巴瑞替尼+Veklury，从COVID
‑
19中恢复的中位时间是7天，并且对于安慰剂+Veklury为8天，与安慰剂+Veklury组(28％)相比，在巴瑞替尼+Veklury组(23％)中的截止第29天死亡或进展为无创通气/高流量氧气或有创机械通气的患者的比例更低。巴瑞替尼+Veklury组的29天总死亡率为4.7％，而安慰剂+Veklury组为7.1％。巴瑞替尼每天一次口服服用，持续14天或直到出院。此外，据报道，巴瑞替尼对除JAK以外的其他激酶诸如AAK1和GAK具有抑制活性，对其抑制已显示可减少体外病毒感染(Stebbing等人,Lancet Infect.Dis.,2020,COVID
‑
19:combining antiviral and anti
‑
inflammatory treatments)。有趣的是，在支持巴瑞替尼的紧急使用批准的临床试验完成后，皮质类固醇的使用已经成为NIH的标准护理和治疗指南，所述指南指出“COVID
‑
19治疗指南专家组(COVID
‑
19Treatment Guidelines Panel)(专家组)没有足够数据来建议或反对在可以使用皮质类固醇时使用巴瑞替尼和瑞德西韦的组合治疗住院患者的COVID
‑
19。在极少数不能使用皮质类固醇的情况下，专家组建议巴瑞替尼与瑞德西韦组合用于治疗需要补充氧气(BIIa)的住院非插管患者的COVID
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19。专家组没有足够的数据来建议或反对联合使用巴瑞替尼与皮质类固醇的组合用于治疗COVID
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19。因为巴瑞替尼和皮质类固醇两者都是有效力的免疫抑制剂，所以存在额外感染风险的潜力”(https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/kinase
‑
inhibitors/)。因此，使用巴瑞替尼与标准护理皮质类固醇的组合治疗COVID
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19患者是有争议的，并且需要一种有效的JAK抑制剂，其可以与或不与瑞德西韦一起使用并且可以与皮质类固醇或其他全身性免疫抑制剂组合使用而不会增加感染风险。
[0005]关于全身性JAK抑制剂潜在增加血栓栓塞的风险也引起了关注，鉴于在COVID
‑
19患者中观察到严重高凝状态，这是特别令人关注的。
[0006]肺选择性吸入泛JAK抑制剂将通过避免全身性免疫抑制、血栓栓塞和可能导致更糟死亡率的额外感染来解决口服JAK抑制剂的缺点。由于COVID
‑
19受试者死亡的主要原因似乎是共病、血栓栓塞和重叠感染，吸入药物可以是一种避免全身性免疫抑制的方法，因为全身性免疫抑制将使患者易感于这些风险。
[0007]此外，另一种口服JAK抑制剂鲁索替尼在COVID
‑
19患者的III期临床试验中失效(https://www.novartis.com/news/media
‑
releases/novartis
‑
provides
‑
update
‑
ruxcovid
‑
study
‑
ru xolitinib
‑
hospitalized
‑
patients
‑
covid
‑
19)。在COVID
‑
19患者中，与单独SoC治疗相比，在标准护理(SoC)疗法之上增加鲁索替尼未满足其主要终点。初始数据显示，与单用SoC相比，截止第29天经历严重并发症(包括死亡和呼吸衰竭，需要机械通气或入住重症监护病房(ICU))的鲁索替尼+SoC疗法患者的比例在统计学上没有显著降低。在次要终点和探索性终点(包括截止第29天的死亡率和恢复(不再感染，或无限制或最小限制的流动)时间)中，试验也未显示出临床相关益处。
[0008本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗感染冠状病毒的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用式1的化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述冠状病毒选自SARS
‑
CoV
‑
1、SARS
‑
CoV
‑
2和MERS
‑
CoV。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS
‑
CoV
‑
2。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过吸入施用。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过雾化吸入施用。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述患者没有住院。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中在住院期间向所述患者施用所述化合物或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述患者患有缺氧、低氧血症、呼吸困难、呼吸短促和低氧水平中的一种或多种。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述患者需要补充氧气。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述患者处于氧气、无创通气或机械通气中。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐每天一次施用。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐在施用的第1天以较高的负荷剂量施用，随后在随后的几天以较低的剂量施用。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述方法减少肺中由所述冠状病毒引起的炎症。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述方法预防、减少或消退由所述冠状病毒引起的急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述方法预防、减少或停止由所述冠状病毒引起的细胞因子风暴。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述患者的血液中氧水平增加。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述患者移除通气或氧气补充。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者无呼吸机日的数量。
19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的无ICU(重症监护病房)日的数量。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述方法导致呼吸短促的改善或消退。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述方法导致所述患者的死亡风险更低。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述患者施用一种或多种另外的治疗剂或治疗。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：IL
‑
6抑制剂、IL
‑
6受体拮抗剂、IL
‑
6受体激动剂、IL
‑
2抑制剂、抗病毒药、抗炎药、钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、疫苗、ACE2抑制剂、抗生素、抗寄生物药、鞘氨醇1
‑
磷酸受体调节剂、TMPRSS2抑制剂、TNFα抑制剂、抗TNF、膜血凝素融合抑制剂、ACE2末端糖基化抑制剂、CCR5抑制剂、干细胞、同种异体间充质干细胞、CRISPR疗法、CAR
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T疗法、TCR
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T疗法、病毒中和单克隆抗体、蛋白酶抑制剂、SARS
‑
CoV
‑
2抗体、siRNA、血浆源免疫球蛋白疗法、S
‑
蛋白调节剂、PLX干细胞疗法、嵌合人源化病毒抑制因子、多能成体祖细胞疗法、抗病毒孔蛋白、脐带源间充质干细胞、聚合酶抑制剂、自体脂肪源间充质干细胞、血管紧张素转化酶2抑制剂、免疫球蛋白激动剂、核苷逆转录酶抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白
‑
4抑制剂、肺表面活性物相关蛋白D调节剂、蛋白酶抑制剂、核因子κB抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、内质网素调节剂、CCL26基因抑制剂、TLR调节剂、TLR激动剂、TLR
‑
2激动剂、TLR
‑
6激动剂、TLR
‑
9激动剂、TLR
‑
4激动剂、TLR
‑
7激动剂、TLR
‑
3激动剂、阿片样物质受体拮抗剂、膜突蛋白抑制剂、血管紧张素转化酶2调节剂、MEK蛋白激酶抑制剂、CD40配体受体激动剂、CD70抗原调节剂、淀粉样蛋白沉积抑制剂、载脂蛋白基因刺激剂、含布罗莫结构域蛋白2抑制剂、含布罗莫结构域蛋白4抑制剂、IL
‑
15受体激动剂、免疫球蛋白γFc受体III激动剂、MEK
‑
1蛋白激酶抑制剂、Ras基因抑制剂、干扰素β配体、半乳凝素
‑
3抑制剂、热休克蛋白抑制剂、延长因子1α2调节剂、VEGF
‑
1受体调节剂、血管紧张素II AT
‑
2受体激动剂、基础免疫球蛋白抑制剂、病毒包膜糖蛋白抑制剂、凝溶胶蛋白刺激剂、胰蛋白酶抑制剂、GM
‑
CSF配体抑制剂、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、PDE 3抑制剂、PDE 4抑制剂、C
‑
反应蛋白抑制剂、趋化因子CC22配体抑制剂、GM
‑
CSF受体拮抗剂、血红蛋白清道夫受体拮抗剂、金属蛋白酶
‑
1抑制剂、金属蛋白酶
‑
3抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、小诱导细胞因子A17配体抑制剂、VEGF基因抑制剂、冠状病毒刺突糖蛋白抑制剂、核蛋白抑制剂、ATP结合盒转运蛋白B5调节剂、波形蛋白调节剂、干细胞抗原
‑
1抑制剂、酪蛋白激酶II抑制剂、补体C5a因子抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、钙蛋白酶
‑
I抑制剂、钙蛋白酶
‑
II抑制剂、钙蛋白酶
‑
IX抑制剂、原癌基因Mas激动剂、非核苷逆转录酶抑制剂、干扰素γ配体抑制剂、CD4调节剂、TGFB2基因抑制剂、白介素
‑
1β配体抑制剂、肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂、血管紧张素转化酶2刺激剂、腺苷A3受体激动剂、棕榈酰蛋白硫酯酶1抑制剂、Btk酪氨酸激酶抑制剂、NK1受体拮抗剂、乙醛脱氢酶抑制剂、CGRP受体拮抗剂、前列腺素E合酶
‑
1抑制剂、VIP受体激动剂、核因子κB基因调节剂、Grp78钙结合蛋白抑制剂、Jun N末端激酶抑制剂、转铁蛋白调节剂、p38 MAP激酶调节剂、CCR5趋化因子拮抗剂、APOA1基因刺激剂、含布罗莫结构域蛋白2抑制剂、含布罗莫结构域蛋白4抑制剂、BMP10基因抑制剂、BMP15基因抑制剂、肾上腺素能受体拮抗剂、人乳头瘤病毒E6蛋白质调节剂、人乳头瘤病
毒E7蛋白质调节剂、Ca2+释放激活Ca2+通道1抑制剂、淀粉样蛋白沉积抑制剂、γ
‑
分泌酶抑制剂、2,5
‑
寡腺苷酸合成酶刺激剂、干扰素I型受体激动剂、核糖核酸酶刺激剂、S期激酶相关蛋白2抑制剂、脱氢肽酶
‑
1调节剂、钙通道调节剂、信号转导因子CD24调节剂、周期蛋白E抑制剂、周期蛋白依赖性激酶
‑
2抑制剂、周期蛋白依赖性激酶
‑
5抑制剂、周期蛋白依赖性激酶
‑
9抑制剂、GM
‑
CSF配体抑制剂、干扰素受体调节剂、白介素
‑
29配体、周期蛋白依赖性激酶
‑
7抑制剂、MCL1基因抑制剂、补体C5因子抑制剂、肝素激动剂、外切
‑
α唾液酸酶调节剂、毒蕈碱受体拮抗剂、IL
‑
8受体拮抗剂、维生素D3受体激动剂、高迁移率族蛋白B1抑制剂、CASP8
‑
FADD样调节因子抑制剂、外NOX二硫化物硫醇交换因子2抑制剂、鞘氨醇激酶抑制剂、鞘氨醇
‑1‑
磷酸受体
‑
1拮抗剂、干扰素基因刺激蛋白刺激剂、拓扑异构酶抑制剂、X连锁凋亡抑制蛋白抑制剂、血管生成素配体
‑
2抑制剂、神经毡蛋白2抑制剂、李斯特菌溶胞素刺激剂、干扰素γ受体激动剂、MAPK基因调节剂、GM
‑
CSF配体抑制剂、免疫球蛋白G1调节剂、免疫球蛋白κ调节剂、激肽释放酶调节剂、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶抑制剂、泛素调节剂、IL12基因刺激剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、IL
‑
17拮抗剂、MAP激酶抑制剂、PARP抑制剂、聚ADP核糖聚合酶1抑制剂、聚ADP核糖聚合酶2抑制剂、二肽基肽酶I抑制剂、Btk酪氨酸激酶抑制剂、I型IL
‑
1受体拮抗剂、输出蛋白1抑制剂、透明质酸酶抑制剂、钠葡萄糖转运蛋白
‑
2抑制剂、二氢神经酰胺Δ4去饱和酶抑制剂、鞘氨醇激酶2抑制剂、干扰素β配体、ICAM
‑
1刺激剂、TNF拮抗剂、血管细胞粘附蛋白1激动剂、COVID19刺突糖蛋白调节剂、补体C1s亚组分抑制剂、NMDA受体ε2亚基抑制剂、端锚聚合酶
‑
1抑制剂、蛋白质翻译起始抑制剂、σ受体调节剂、σR1受体调节剂、σR2受体调节剂、抗组胺药、抗C5aR、RNAi、皮质类固醇、BCR
‑
ABL、酪氨酸激酶抑制剂、集落刺激因子、组织因子(TF)抑制剂、重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM
‑
CSF)、Gardos通道阻断剂、热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂、α阻断剂、帽结合复合体调节剂、LSD1抑制剂、CRAC通道抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、CCR2拮抗剂、DHODH抑制剂、血液稀释剂、抗凝血剂、因子Xa抑制剂、SSRI、SNRI、σ
‑
1受体激活剂、β阻断剂、半胱天冬酶抑制剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、IL
‑
23A调节剂、NLRP3抑制剂、血管生成素
‑
Tie2信号传导通路调节剂、甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶
‑
2调节剂、PDE4抑制剂、血管活性肠多肽、微管解聚剂、(PD)
‑
1检查点抑制剂、Axl激酶抑制剂、(PD)
‑
1/PD
‑
L1检查点抑制剂、PD
‑
L1检查点抑制剂、T细胞CD6l受体调节剂、因子XIIa拮抗剂、口服脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、CK2抑制剂、NMDA受体拮抗剂、SK2抑制剂、抗雄激素和端锚聚合酶
‑
2抑制剂。24.根据权利要求22所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自：西多福韦三磷酸酯、西多福韦、阿巴卡韦、更昔洛韦、司他夫定三磷酸酯、2'
‑
O
‑
甲基化UTP、德度司他、ampion、反式藏红花酸钠、CT
‑
P59、Ab8、肝素、阿哌沙班、GC373、GC376、欧夹竹桃苷、GS
‑
441524、舍曲林、拉那鲁单抗、齐芦克布仑、阿巴西普、CLBS119、雷尼替丁、瑞莎珠单抗、AR
‑
711、AR
‑
701、MP0423、贝培阿地白介素、褪黑激素、卡维地洛、巯基嘌呤、帕罗西汀、卡斯瑞韦单抗、依米得韦单抗、ADG20、恩利卡生、达泮舒腈、ceniciviroc英夫利昔单抗、DWRX2003、AZD7442、MAN
‑
19、LAU
‑
7b、氯硝柳胺、ANA001、氟伏沙明、纳索利单抗、Sarconeos、GIGA
‑
2050、VERU
‑
111、REGN
‑
COV2、艾替班特、cenicriviroc、NTR
‑
441、LAM
‑
002A、奥司他韦、VHH72
‑
Fc、MK
‑
4482、EB05、OB
‑
002、CM
‑
4620
‑
IE、IMU
‑
838、SNG001、NT
‑
17、BOLD
‑
100、WP1122、伊利组单抗、PB1046、福他替尼、秋水仙碱、M5049、EDP1815、ABX464、CPI
‑
006、氮卓斯汀、加达西单抗、silmitasertib、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、氯喹、氢氯喹、恢复期血浆输注、
阿奇霉素、托珠单抗、法莫替丁、沙利鲁单抗、干扰素β、干扰素β
‑
1a、干扰素β
‑
1b、聚乙二醇干扰素λ
‑
1a、法匹拉韦、ASDC
‑
09、达格列净、CD24Fc、利巴韦林、阿比朵尔、一氧化氮、APN01、替考拉宁、奥利万星、达巴万星、莫能菌素、伊佛霉素、达芦那韦、可比司他、芬戈莫德、卡莫司他、加利司韦、沙利度胺、乐利单抗、remestemcel
‑
L、卡那单抗、TAK
‑
888、阿兹夫定、BPI
‑
002、AT
‑
100、T
‑
89、Neumifil、GreMERSfi、脂质体姜黄素、OYA
‑
1、奥昔嘌醇、莫司莫德、PUL
‑
042、纳曲酮、美腾法林、COVID
‑
EIG、TNX
‑
1800、ATR
‑
002、177Lu
‑
EC
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：