用于治疗慢性病性贫血的抗血幼素（HJV）抗体制造技术

本申请的多个方面提供了抗血幼素抗体和使用其治疗慢性病性贫血、铁限制性贫血和/或与贫血相关的病症的方法。与贫血相关的病症的方法。与贫血相关的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗慢性病性贫血的抗血幼素(HJV)抗体
[0001]相关申请
[0002]本申请在35 U.S.C.
§
119(e)下要求以下的权益：2020年5月13日提交的美国临时申请序列号63/024,427，题为“ANTI
‑
HEMOJUVELIN(HJV)ANTIBODIES FOR TREATING ANEMIA OF CHRONIC DISEASE”，2020年6月5日提交的63/035,634，题为“ANTI
‑
HEMOJUVELIN(HJV)ANTIBODIES FOR TREATING ANEMIA OF CHRONIC DISEASE”，2020年7月2日提交的63/047,844，题为“ANTI
‑
HEMOJUVELIN(HJV)ANTIBODIES FOR TREATING ANEMIA OF CHRONIC DISEASE”和2021年3月22日提交的63/164,307，题为“ANTI
‑
HEMOJUVELIN(HJV)ANTIBODIES FOR TREATING ANEMIA OF CHRONIC DISEASE”，其每一篇的全部内容均通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]铁是氧转运储存分子(例如血红蛋白和肌红蛋白)的关键组分之一。铁缺乏导致贫血，而铁过载导致组织损伤和纤维化。铁调素是全身铁稳态的一种关键肽激素调节物。它通过与细胞铁输出蛋白膜铁转运蛋白(ferroportin)(存在于肝细胞、十二指肠中的肠上皮细胞、巨噬细胞和脂肪细胞上的跨膜蛋白)结合而发挥其调节功能。铁调素的结合促进膜铁转运蛋白降解，阻止铁从细胞中输出以及铁释放到血浆中。

技术实现思路

[0004]本公开内容的多个方面提供了用于治疗高铁调素病症的方法。特别地，提供了用于治疗慢性病性贫血(anemia of chronic disease，ACD)的方法。ACD是常发生于涉及炎症的慢性病症中的贫血类型。ACD可损害与慢性病症相关的潜在炎性过程，并且是导致不良结局的重要因素。ACD通常通过免疫和炎性作用驱动的机制产生，所述免疫和炎性作用包括红细胞存活缩短、红系祖细胞增殖受损以及铁代谢异常。在一些实施方案中，在ACD中观察到的铁代谢作用与炎性细胞因子增加引起的铁调素上调相关，从而导致巨噬细胞铁螯合和铁限制性红细胞生成。此外，在ACD中，诱导铁调素合成的促炎性细胞因子(例如IL
‑
6和抑瘤素
‑
M)通常会提高，并与该铁螯合(iron sequestration)、巨噬细胞铁负荷以及髓系增生和巨噬细胞活化相关(参见，例如图11)
[0005]本公开内容的一些方面涉及通过向患有ACD的对象皮下施用与血幼素(HJV)结合的分离的抗体连同有益地低的最大血清浓度(C
最大
)来实现有效的生物可利用度。在一些实施方案中，皮下施用抗HJV抗体与静脉内施用相同的抗体相比，在更低的抗HJV抗体最大浓度(C
最大
)下产生了相当的药效学作用(例如，循环铁调素
‑
25水平降低，TSAT％提高，和/或血清铁水平提高)。C
最大
是在施用药剂/抗体之后至施用第二剂量之前药物(例如，抗HJV抗体)的最大(或峰值)血清浓度。在一些实施方案中，在施用抗HJV抗体之后的短时间内(例如，12小时内、24小时内)实现低C
最大
使血清铁响应的不期望的提高最小化，和/或使抗体的脱靶效应(例如，与RGMa结合)的机会最小化。在一些实施方案中，通过皮下施用抗HJV抗体来减弱(blunt)C
最大
避免了血清铁响应的不期望的急剧提高。在一些实施方案中，通过皮下施用抗HJV抗体来减弱C
最大
降低了抗体的脱靶效应。
[0006]本公开内容的一些方面还涉及与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其用于治疗患有ACD的对象的方法中，其中通过皮下施用向所述对象施用所述分离的抗体，并且其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区(VH)，并且包含含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
[0007]本公开内容的一些方面还涉及与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其用于在患有ACD的对象中抑制HJV活性的方法中，其中通过皮下施用向所述对象施用所述分离的抗体，并且其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区(VH)，并且包含含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
[0008]在一些实施方案中，施用(例如，静脉内注射或皮下注射)抗HJV抗体降低了循环铁调素
‑
25(例如，血清铁调素
‑
25或血浆铁调素
‑
25)，其为铁调素的活性形式。
[0009]在一些方面中，本公开内容提供了用于在患有ACD的对象中降低铁调素
‑
25的方法，所述方法包括：向对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其中所述抗体包含：含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO：39的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些方面中，本公开内容提供了与血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其用于在患有ACD的对象中降低铁调素
‑
25的方法中，其中所述抗体包含：含有SEQ ID NO：38的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO：39的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。在一些实施方案中，对象通过皮下注射进行施用。在一些实施方案中，所述施用在施用之后4小时、6小时、8小时、12小时、28小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周降低铁调素
‑
25。在一些实施方案中，与施用之前所述对象中的铁调素
‑
25水平相比，所述施用将铁调素
‑
25降低了至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的铁调素
‑
25。
[0010]ACD通常与具有慢性免疫激活的病症相关，包括例如慢性肾病、慢性肾衰竭、癌症(例如实体瘤、血液学肿瘤，例如骨髓瘤)、感染(例如病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染)、自身免疫病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和相关病症，例如血管炎、结节病和炎性肠病)和涉及炎症的其它慢性病症，例如糖尿病和慢性心力衰竭。在一些实施方案中，本文提供的方法可用于治疗与这样的病症相关的ACD。
[0011]在一些方面中，本公开内容提供了治疗患有慢性病性贫血的对象的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：向所述对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体。
[0012]在一些实施方案中，所述抗体包含：如X1YGMN(SEQ ID NO：105)所示的重链互补决定区1(HC CDR1)，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有慢性病性贫血的对象的方法，所述方法包括：向所述对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其中所述抗体包含：X1YGMN(SEQ ID NO：105)所示的重链互补决定区1(HC CDR1)，其中X1可以是N或Y；MIYYDSSX2KHYADSVKG(SEQ ID NO：106)所示的重链互补决定区2(HC CDR2)，其中X2可以是E或D；GX3TPDX4(SEQ ID NO：107)所示的重链互补决定区3(HC CDR3)，其中X3可以是T或S，并且X4可以是Y、V或K；和/或者RSSQSLX5X6SDGX7TFLX8(SEQ ID NO：108)所示的轻链互补决定区1(LC CDR1)，其中X5可以是A或E，X6可以是T、S、E或D，X7可以是D、Y或G，并且X8可以是E或H；X9VSX
10
RFS(SEQ ID NO：109)所示的轻链互补决定区2(LC CDR2)，其中X9可以是E、D或A，并且X
10
可以是N、S、T、E或H；X
11
QX
12
TX
13
DPX
14
X
15
(SEQ ID NO：110)所示的轻链互补决定区3(LC CDR3)，其中X
11
可以是F或M，X
12
可以是V或A，X
13
可以是H或Y，X
14
可以是M、L或V，并且X
15
可以是T或S。2.在患有慢性病性贫血的对象中抑制铁螯合的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其中所述抗体包含：X1YGMN(SEQ ID NO：105)所示的重链互补决定区1(HC CDR1)，其中X1可以是N或Y；MIYYDSSX2KHYADSVKG(SEQ ID NO：106)所示的重链互补决定区2(HC CDR2)，其中X2可以是E或D；GX3TPDX4(SEQ ID NO：107)所示的重链互补决定区3(HC CDR3)，其中X3可以是T或S，并且X4可以是Y、V或K；和/或者RSSQSLX5X6SDGX7TFLX8(SEQ ID NO：108)所示的轻链互补决定区1(LC CDR1)，其中X5可以是A或E，X6可以是T、S、E或D，X7可以是D、Y或G，并且X8可以是E或H；X9VSX
10
RFS(SEQ ID NO:109)所示的轻链互补决定区2(LC CDR2)，其中X9可以是E、D或A，并且X
10
可以是N、S、T、E或H；A
11
QX
12
TX
13
DPX
14
X
15
(SEQ ID NO:110)所示的轻链互补决定区3(LC CDR3)，其中X
11
可以是F或M，X
12
可以是V或A，X
13
可以是H或Y，X
14
可以是M、L或V，并且X
15
可以是T或S。3.权利要求1或权利要求2所述的方法，其中对象通过皮下注射进行施用。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述贫血由促炎性细胞因子诱导的铁调素表达导致，并且其中所述抗体的施用减轻了该贫血。5.权利要求4所述的方法，其中所述促炎性细胞因子是IL
‑
6。6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述抗体包含SEQ ID NO:1的HC CDR1、SEQ ID NO:2的HC CDR2、SEQ ID NO:3的HC CDR3和SEQ ID NO:17的LC CDR1、SEQ ID NO:5的LC CDR2、SEQ ID NO:27的LC CDR3。7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VH，并且包含含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL。8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗体是包含人源化VH和/或人源化VL的人源化抗体。9.权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗体选自全长IgG、Fab片段、F(ab
’
)片段、F(ab
’
)2片段、scFv和Fv。
10.权利要求9所述的方法，其中所述抗体是包含同种型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区的全长IgG。11.权利要求10所述的方法，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链。12.权利要求10所述的方法，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述对象是红细胞输注依赖性的。14.权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述对象是红细胞输注非依赖性的。15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血是铁限制性贫血。16.权利要求15所述的方法，其中所述铁限制性贫血与功能性铁缺乏相关。17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血与慢性肾病相关。18.权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血与癌症相关，任选地其中所述癌症是骨髓瘤。19.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血与选自细菌感染、病毒感染、真菌感染或寄生虫感染的慢性感染相关。20.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血与自身免疫病相关。21.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述慢性病性贫血与涉及炎症的选自炎性肠病、糖尿病或心力衰竭的慢性疾病相关。22.权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述对象在所述治疗之前被鉴定为具有高铁调素水平。23.治疗患有ACD的对象的方法，所述方法包括：通过皮下施用向所述对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗体，其中所述抗体包含：含有SEQ ID NO:38的氨基酸序列的重链可变区(VH)，和含有SEQ ID NO:39的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。24.在患有ACD的对象中抑制HJV活性的方法，所述方法包括：通过皮下施用向所述对象施用有效量的与人血幼素(HJV)结合的分离的抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里亚，
申请(专利权)人：艾伯维德国有限责任两合公司艾伯维公司，
类型：发明
国别省市：