制备(5S)-5-({2-[4-(丁氧羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[3-氯-4制造技术

本发明专利技术涉及式(XII)的(5S)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(5S)
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({2
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[4
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(丁氧羰基)苯基]乙基}[2
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(2
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{[3
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氯
‑4’‑
(三氟甲基)[联苯]‑4‑
基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)
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5,6,7,8
‑
四氢喹啉
‑2‑
甲酸丁酯的方法
[0001]本专利技术涉及式(XII)的(5S)
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[4
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(丁氧羰基)苯基]乙基}[2
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氯
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(三氟甲基)[联苯]‑4‑
基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)
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5,6,7,8
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四氢喹啉
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甲酸丁酯的新的和改进的制备方法，用于其制备的新的前体，以及其用于制备(5S)
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{[2
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(4
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羧基苯基)乙基][2
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氯
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(三氟甲基)[联苯]‑4‑
基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}
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5,6,7,8
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四氢喹啉
‑2‑
甲酸的用途。
[0002][0003]式(XII)化合物是式(I)的(5S)
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(4
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羧基苯基)乙基][2
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(2
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氯
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(三氟甲基)[联苯]‑4‑
基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}
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5,6,7,8
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四氢喹啉
‑2‑
甲酸的前体。
[0004][0005]式(XII)化合物可以通过酯水解转化为式(I)化合物。
[0006]式(I)化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，可用作预防和/或治疗肺、心肺
和心血管疾病的试剂，例如用于治疗肺动脉高压(PAH)、肺动脉高压(PH)、与慢性阻塞性肺病相关的肺动脉高压(PH
‑
COPD)、与特发性间质性肺炎相关的肺动脉高压(PH
‑
IIP)或慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。
[0007]式(I)化合物和制备方法描述于WO 2014/012934。在WO 2014/012934中描述的合成的缺点是该合成不适合工业规模的方法，因为除其他原因外，需要七个色谱纯化步骤和一个手性色谱阶段来分离一种外消旋体的对映异构体。这些通常在技术上非常复杂和昂贵，并且需要消耗大量的溶剂，因此应尽可能避免。此外，分离为对映异构体发生在通过手性相的色谱法的合成的后期阶段。这导致高比例的产物不能用于进一步合成。
[0008]WO 2014/012934中描述的合成的一些阶段还具有反应时间长达几天和低产率的特点，这对于工业规模上的合成效率是相当大的缺点。例如，对于实施例6A的制备，反应时间为4天，对于实施例92A的制备，反应时间为3天。此外，在实施例92A的制备中使用过量的4
‑
(2
‑
碘乙基)苯甲酸甲酯可导致聚合。这会形成聚苯乙烯，其必须以复杂的方式去除。
[0009]由于安全和工艺方面的困难，有些阶段无法在工业规模上实施。一些反应阶段以非常高的稀释度进行，并使用非常大量的试剂，这意味着相对于一个批次的体积，只能生产很少的产物。此外，在WO 2014/012934中公开的合成包括17个阶段，仅仅因为这个原因就是非常昂贵和耗时的。
[0010]因此，需要在工业规模上可行的合成，其以高的总产率可重现地提供式(I)化合物，生产成本低而纯度高，并满足所有监管要求。
[0011]根据本专利技术的方法的一个特征是中间体的纯化步骤通过形成盐来进行，因此可以省去色谱纯化步骤。对映选择性合成意味着不需要手性色谱阶段来分离外消旋体的对映异构体。与WO 2014/012934中公开的合成相比，根据本专利技术的方法中的合成阶段的数量已经减少。
[0012]因此，根据本专利技术的方法适用于在工业规模上可行的合成中以高的总产率和高纯度可重现地制备式(I)化合物。
[0013]方案1
[0014][0015]方案2
[0016][0017]方案3
[0018][0019]方案4
[0020][0021]方案1显示了制备式(XII)化合物所需的式(III)化合物的制备。
[0022]方案2显示了通过式(VIII)化合物的中间体制备式(XII)化合物的合成步骤的概述。
[0023]方案3显示了通过式(XV)化合物的中间体制备式(XII)化合物的合成步骤的概述。
[0024]方案4显示了制备式(XII)化合物的合成步骤的概述，其中反应机制类似于方案3中所示的反应机制，除了各种中间体阶段没有被分离出来。
[0025]各合成阶段的描述
[0026]实施例1
[0027]方法步骤1
[0028][0029]方法步骤1(方案2和3)描述了由式(IV)的4
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(2
‑
羟乙基)苄腈制备式(V)的2
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(4
‑
氰基苯基)乙基4
‑
甲基苯磺酸酯。在此将式(IV)化合物、氢氧化钾和4
‑
甲苯磺酰氯(TsCl)加入惰性溶剂例如合适的醚中，如2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MTHF)、四氢呋喃(THF)或二恶烷，优选THF，并搅拌。温度保持在
‑
10℃和0℃之间，直到加入所有化合物，以避免产生氰基苯乙烯及其聚合产物的消除反应。随后在0℃至30℃，优选22℃的温度下搅拌，直至转化完成。
[0030]式(V)化合物可以例如通过水性后处理(aqueous workup)和随后的结晶来分离。合适的水性后处理方法是本领域技术人员已知的提取，能够分离出副产物和过量的氢氧化钾。例如，在氯化铵存在下，可以用二氯甲烷(DCM)和水进行水性后处理。结晶可以发生在例如环己烷中。这包括将溶剂换为环己烷，在30℃至50℃、优选41℃的温度下减压浓缩，冷却至20℃至30℃、优选22℃的温度，分离固体并在30℃至50℃、优选40℃的温度下在干燥箱中干燥。
[0031]本专利技术提供了制备式(V)化合物的方法
[0032][0033]其特征在于式(IV)化合物在惰性溶剂中与氢氧化钾和4
‑
甲苯磺酰氯反应
[0034][0035]本专利技术还提供了制备上述式(V)化合物的方法，其中所述惰性溶剂是选自2
‑
甲基四氢呋喃、四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(XII)化合物的方法，其特征在于，式(X)化合物在碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物或四烷基碳酸铵存在下，与式(XI)化合物反应2.权利要求1所述的制备式(XII)化合物的方法，其中所述碱金属碳酸盐为碳酸铯。3.式(XII)的(5S)
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({2
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(丁氧羰基)苯基]乙基}[2
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氯
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(三氟甲基)[联苯]
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基]甲氧基}苯基)乙基]氨基)
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5,6,7,8
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四氢喹啉
‑2‑
甲酸丁酯，
及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。4.制备式(X)化合物的方法，其特征在于式(IX)化合物在无机酸存在下与正丁醇反应。5.制备式(X)化合物的方法，其特征在于，在第一步中，在
‑
90℃至
‑
50℃的温度下，在选自空间位阻仲胺和2,6
‑
二取代吡啶的碱存在下，将三氟甲磺酸酐加入式(III)化合物,
并在第二步中在
‑
90℃至
‑
50℃的温度下与式(XIV
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1)化合物反应其中R2是甲硅烷基保护基，在第三步中，反应产物与盐酸反应，并且在第四步中，反应产物在无机酸存在下与丁醇反应。6.式(X)的(5S)
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({2
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(丁氧羰基)苯基]乙基}[2
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(2
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羟基苯基)乙基]氨基)
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5,6,7,8
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四氢喹啉
‑2‑
甲酸丁酯，及其盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。7.制备式(IX)化合物的方法，其特征在于式(XVI)化合物与无机酸反应。8.式(IX)的(5S)
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{[2
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(4
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羧基苯基)乙基][2
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：