用于治疗不育症的包含HP-HMG的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女的改进的辅助生殖技术，所述改进的辅助生殖技术包括到刺激的最后一天达到目标阈值血清hCG水平。到目标阈值血清hCG水平。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗不育症的包含HP
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HMG的组合物


[0001]本文所述的专利技术涉及辅助生殖技术。特别地，本文描述了用于治疗不育症的组合物和方法，包括可对预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女特别有用的受控卵巢刺激方法。

技术介绍

[0002]辅助生殖技术(ART)程序一般包括刺激卵子发育和成熟，从妇女卵巢中收获卵子，将其与精子体外结合并转移到妇女的子宫(供体或另一妇女)。与刺激卵子发育和成熟相关的母体和围产期风险阻碍了ART的成功，如卵巢过度刺激综合征(OHSS)和异位妊娠。ART中出现的其他关注是产生高质量胚胎和整倍体囊胚，以支持持续的妊娠率和活产率。
[0003]促性腺激素，如促配子成熟激素(如人绝经期促性腺激素，或hMG)、促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，已被用于受控卵巢刺激(COS)，并且高纯化的促配子成熟激素(HP
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hMG)和重组人FSH(rFSH)最近被使用。HP
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hMG主要以人绒毛膜促性腺激素(hCG)的形式提供FSH和外源性LH活性。使用长促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂进行周期控制可增强卵巢刺激方案的功效。参见，例如，Devroey等人,Fertility and Sterility[生育与不育]97:561
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71(2012)。Ziebe等人,Human Reproduction[人类生殖]22(9)2404
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13(2007)报告称，使用HP
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hMG与rFSH相比可能影响胚胎的形态，并且观察到，与中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)来源的rFSH(GONAL
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F)相比，使用HP
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hMG刺激获得的优质胚胎(基于视觉评估)的植入率、持续妊娠率和活产率均有改善。
[0004]由于患者对卵巢刺激的应答千差万别，治疗往往是个体化的。例如，个体化可能基于预测的卵巢对促性腺激素刺激的应答，其预测了较差、正常或高应答。高卵巢应答者通常被定义为在受控卵巢刺激(COS)的标准方案下产生大量发育卵泡的妇女。虽然这些患者通常被认为是ART的良好候选人，但高卵巢应答可能与低植入率和高流产率相关，因此与正常卵巢应答相比，成功结局的机会减少。这些高应答者患OHSS及相关并发症的风险更大。
[0005]为预测的高应答者开发改进的ART方法的努力包括探索更温和的刺激方案。例如，Rubio等人,Human Reproduction[人类生殖]25(9):2290
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97(2010)报告说，减少施用给高应答者的促性腺激素剂量可以提高受精率和胚胎质量，尽管较低剂量会导致较少的卵母细胞。其他努力考虑了所使用的特定促性腺激素是否会影响结果。例如La Marca等人,Fertility and Sterility[生育与不育]O
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169(2012)报道称，在预测的高应答者(AMH≥5.2ng/ml的受试者)中，与HP
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hMG刺激的组相比，CHO细胞来源的rFSH(GONAL
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F)刺激的组取回的卵母细胞明显更多，但每个周期的活产率明显更低(MERIT“长激动剂”临床试验中为20％相比于33％；MEGASET“拮抗剂”试验中为23％相比于34％)。
[0006]仍然需要改进的辅助生殖技术方法，特别是对于预计对受控卵巢刺激有高应答的妇女。

技术实现思路

[0007]本文所述的组合物和方法源于令人惊讶和意想不到的发现，即在被预测为高应答者的HP
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hMG治疗的受试者中，在刺激最后一天的血清hCG是活产概率的显著预测因子，较高的血清hCG与较高的活产概率相关。换句话说，本文所述的组合物和方法源于令人惊讶和意想不到的发现，即在刺激的卵泡中期测定血清hCG并调节HP
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hMG剂量以在刺激的最后一天达到目标血清hCG与更高的活产概率相关。
[0008]本文提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为75IU至225IU的HP
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hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP
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hMG的日剂量。典型地，患者不是无排卵患者。患者可以是21
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35岁，在开始治疗时BMI可以是18
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30kg/m2。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，增加HP
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hMG的日剂量。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，将HP
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hMG的日剂量增加75IU/天。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平达到目标卵泡中期阈值水平时，维持HP
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hMG的日剂量。血清hCG的目标卵泡中期阈值水平可以≥1.5mIU/mL。受控卵巢刺激的卵泡中期可从刺激第5天、刺激第6天和刺激第7天中选择。HP
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hMG的开始日剂量可以是150IU/天。所述方法可还包括在刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。所述方法可以还包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或任选地补充有hCG的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)来触发最终的卵泡成熟。所述方法可还包括(a)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；(b)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻
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冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻
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冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
[0009]本文还提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用75
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450IU HP
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hMG的日剂量来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在≥1.5mIU/mL的目标卵泡中期阈值水平；以及，任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP
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hMG的所述日剂量。2.用于根据权利要求1所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：当所述患者血清中的hCG水平在或高于1.5
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2.0mIU/mL，优选1.8mIU/mL的指定阈值水平时，触发最终卵泡成熟。3.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP
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hMG的日剂量(例如75
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450IU/天，优选75
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225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP
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hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。4.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP
‑
hMG的日剂量(例如75
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450IU/天，优选75
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225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。5.用于根据权利要求4所述使用的组合物，其中最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平选自1.5
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2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。6.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述患者在治疗/刺激之前具有≥35.7
±
0.5pmol/L(≥5.0
±
0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。7.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括在刺激之前将所述患者鉴定为具有≥35.7
±
0.5pmol/L(≥5.0
±
0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。8.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述患者不是无排卵的，和/或其中所述患者为21
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35岁并且在治疗开始时具有18
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30kg/m2的BMI。9.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述受控卵巢刺激包括以每天
75至225IU hMG的起始剂量施用HP
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hMG，优选150IU/天，例如从刺激的第1天到至少第5天。10.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中不育症的所述治疗与用CHO细胞来源的重组FSH的治疗相比增加了活产概率。11.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括通过施用hCG或任选地补充hCG的GnRH激动剂来触发最终卵泡成熟。12.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括从刺激的第6天开始施用GnRH拮抗剂。13.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP
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hMG的日剂量(例如75
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450IU/天，优选75
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225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。14.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP
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hMG的日剂量(例如75
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450IU/天，优选75
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225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP
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hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。15.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻
‑
冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或者取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母
细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻
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冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。16.一种包含HP
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hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7
±
0.5pmol/L(≥5.0
±
0.2ng/ml)的患者的不育症，其中所述治疗包括：选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7
±
0.5pmol/L(≥5.0
±
0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用75
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450IU HP
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【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：辉凌有限公司，
类型：发明
国别省市：