癌症联合治疗的组合物与方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法。本发明专利技术公开了一种组合物，其包含：(i)有效量的程序性细胞死亡蛋白

【技术实现步骤摘要】
癌症联合治疗的组合物与方法


[0001]本专利技术涉及用于治疗癌症的联合治疗的组合物与方法，特别是包含程序性死亡1蛋白抑制剂和葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂的组合物与方法，属于医药领域。

技术介绍

[0002]免疫治疗目前已经成为应对肿瘤的主要有效手段。活化的T细胞能够有效清除病原体和异常细胞，是机体特异性免疫的主要方式。随着对T细胞调节机制的深入了解和研究，人们发现T细胞表面存在免疫检查点分子，发挥负向调节的作用，保护机体正常细胞不受T细胞伤害，维持机体的免疫稳态，但肿瘤细胞也能利用T细胞表面的检查点分子逃避T细胞的清除。程序性死亡受体
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1（PD
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1）是在凋亡的T 细胞杂交瘤中获得的，其属于一种重要的免疫抑制分子，可与肿瘤细胞中高度表达的程序性死亡分子配体
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1（PD
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L1）结合，使PD
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1 信号通路被持续激活，可抑制T细胞功能，进而导致免疫功能无法攻击肿瘤细胞，因此PD
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1/PD
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L1抑制剂可以促使T细胞恢复活性，从而治疗多种肿瘤。
[0003]PD
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1/PD
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L1免疫疗法在过去十年取得了很大成功，已经发现PD
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1/PD
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L1 免疫疗法对非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌等癌症具有良好的临床效果。然而，不足的是只有一部分患者表现出临床反应，大多数患者无法从PD
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1/PDL
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1免疫治疗中获益。此外，一大批治疗响应者会在初始响应后产生获得性耐药，从而导致治疗失败。目前肿瘤原发性耐药的机理尚不清楚，肿瘤免疫原性不足、裸淋巴细胞综合征（MHC功能障碍）、不可逆T细胞耗竭、对IFN
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γ信号传导的原发性耐药和免疫抑制微环境等都可能使患者产生耐药。因此，PD
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1/PD
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L1抑制剂与其他疗法的组合治疗正在被广泛研究（Lei Q, et al., Front Cell Dev Biol. 2020. Resistance Mechanisms of Anti
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PD
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1PD
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L1 Therapy in Solid Tumors）。
[0004]UDP
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葡萄糖神经酰胺糖基转移酶（UDP
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glucose ceramide glycosyltransferase，UGCG）是编码葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase，GCS）的基因，是细胞中一种独特的蛋白质，是鞘糖脂(glycosphingolipids，GSLs)代谢中的关键酶，对正常细胞功能至关重要，所有神经节苷脂的前体都是由 UGCG产生的葡萄糖神经酰胺，UGCG活性的增加会导致神经节苷脂和/或脑苷脂水平的增加，UGCG也与多药耐药蛋白1 (Multi
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Drug Resistance，MDR1) 基因表达相关（Marthe
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Susanna Wegner, et al., Wegner et al. BMC Cancer (2018) 18:153, The UDP
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glucose ceramide glycosyltransferase (UGCG) and the link to multidrug resistance protein 1 (MDR1)）。GSL是细胞膜中富含GSL的微区的重要组成部分，在分子信号传导、细胞串扰和细胞粘附中具有重要作用。肿瘤通常表达高水平的GSL，这些高水平的GSL通过主动或被动过程导致肿瘤微环境中高浓度的游离GSL，这会干扰免疫系统的杀伤能力，使肿瘤产生耐药性。除了耐药性外，肿瘤高表达GSL也会对T细胞和树突状细胞（DC）功能产生负面影响，因此抑制GSL的产生可能有益于癌症免疫治疗，即抑制UGCG或其编码的GCS有可能对肿瘤免疫治疗产生积极的影响（Tao Zhang, et al., Front Immunol. 2019 Jan 29;10:
90.,The Role of Glycosphingolipids in Immune Cell Functions）。
[0005]麦格司他（Miglustat，IC
50
=20.4μM）与依利格鲁司他（Eliglustat，IC
50
=10ng/mL）都是葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂（GCS抑制剂），分别于2003年和2014年获FDA批准用于治疗戈谢氏病，以降低患者体内葡萄糖脑苷脂的积累。在之前的一些小鼠肿瘤模型中，已经表明单独使用GCS抑制剂可能对某些肿瘤有效，例如麦格司他可以降低小鼠艾氏腹水肿瘤模型的肿瘤负荷（J Inokuchi. et al., Cancer Lett. 1987 Dec;38(1
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2):23
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30., Antitumor activity via inhibition of glycosphingolipid biosynthesis），依利格鲁司他可能对B细胞淋巴瘤（Elena V Pavlova, et al., J Pathol 2015; 235: 113
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124, Inhibition of UDP
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glucosylceramide synthase in mice prevents Gaucher disease
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associated B
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cell malignancy）和骨髓瘤有效（WO2015166284A1）。
[0006]但一般而言，当单独给药时，肿瘤治疗剂通常不是对所有患者都有效，因此，基于PD
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1/PD
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L1抑制剂对免疫抑制点的作用和GSLs对免疫细胞的作用机理，可以尝试通过组合这些治疗药物来提高肿瘤治愈率。

技术实现思路

[0007]基于GCS抑制剂对免疫细胞的作用，以及PD
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1/PD
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L1抑制剂目前治疗肿瘤免疫应答不足的现状，本专利技术使用GCS抑制剂依利格鲁司他与PD
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1抑制剂联用，观察该组合对一些肿瘤小鼠模型产生更好的疗效，例如超越单药治疗的效果。本专利技术惊奇的发现，使用GCS抑制剂依利格鲁司他和PD
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1抑制剂的组合给药获得了出乎意料的优异抗肿瘤效果。
[0008]具体地，本专利技术提供一种癌症联合治疗的组合物，该组合物包含：(i)治疗有效量的程序性细胞死亡蛋白
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1抑制剂（PD
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1抑制剂），以及(ii)治疗有效量的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂（GCS抑制剂）。
[0009]在一些实施方式中，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于癌症联合治疗的组合物，其包含：(i)有效量的PD
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1抑制剂，以及(ii)有效量的GCS抑制剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述PD
‑
1抑制剂选自：欧狄沃（纳武利尤单抗），可瑞达（帕博利珠单抗），拓益（特瑞普利单抗），达伯舒（信迪利单抗），艾瑞卡（卡瑞丽珠单抗），百泽安（替雷利珠单抗），安尼可（派安普利单抗），赛帕利单抗。3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述GCS抑制剂为式1表示的化合物依利格鲁司他或其药学上可接受的盐，所述依利格鲁司他药学上可接受的盐优选是酒石酸依利格鲁司他，式1。4.如权利要求1
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3任一项所述的组合物，其中，所述GCS抑制剂及其药学上可接受的盐以依利格鲁司他计，以治疗剂量每日给药1次或多次，所述PD
‑
1抑制剂以治疗剂量每2周给药1次，或每3周给药1次。5.如权利要求1
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4中任一项所述的组合物，其中，所述癌症是实体瘤或血液肿瘤。6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述实体瘤是非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、黑色素瘤、肝细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘素云，张鸣，韩为东，魏亚美，
申请(专利权)人：北京凯莱天成医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：