Δ8-异THC的合成方法及Δ8-异THC的应用技术

本发明专利技术公开了一种Δ8‑

【技术实现步骤摘要】
Δ8‑
异THC的合成方法及
Δ8‑
异THC的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种Δ8‑
异THC的合成方法及Δ8‑
异THC的应用。

技术介绍

[0002]大麻(Cannabis sativa)，又名山丝苗，线麻、胡麻、野麻、火麻，为桑科一年生草本植物。大麻常以种子入药，称“火麻仁”，现代药理研究表明大麻具有镇痛、降眼压、抗肿瘤、抗呕吐、安神、抗血栓、抗菌抗炎症等生物活性。在现代临床治疗中，大麻对慢性疼痛、青光眼、恶性神经胶质肿瘤、动脉粥样硬化、艾滋病消瘦综合征、癌症化学治疗及放射治疗后的不良反应等均有明显的治疗作用。联合国在《1961年麻醉品单一公约》和《1971年精神药物公约》及修订案中把大麻列为与海洛因、可卡因并列的三大毒品之一，全球范围内对大麻的管控比较严格，导致对大麻研究进展缓慢，随着大麻中非活性成瘾成分大麻二酚(CBD)获得了世界卫生组织的认可，并作为非受控物质列入国际清单，国际上对工业大麻严管政策正逐渐放开。
[0003]根据THC(大麻二酚)的含量，大麻可被分为两类：工业大麻(四氢大麻酚<0.3％，不显示精神活性)和娱乐大麻(四氢大麻酚>0.5％，具有明显的精神活性和滥用倾向)。而大麻二酚(CBD)则是工业大麻中提取的重要化合物，通常我们所说的工业大麻，多指的就是CBD，它与影响精神状态的药物效力不相关，也不影响运动机能、记忆或体温。由于其良好的安全性和其不具有精神活性作用，可用于包括炎症、神经退行性疾病、癫痫病、自身免疫性疾病如多发性硬化症、关节炎、精神分裂症和癌症等。
[0004]桑科植物大麻含有数百种化学实体的次生代谢产物，每一类都具有潜在的有趣的生物学特性。已知的大麻酚类化合物就有90多种，除THC和CBD外，其他植物来源的典型的大麻素还有大麻色烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBDV)和次四氢大麻酚(THCV)等。虽然这些化合物具有相似的化学结构，但它们可以引起不同的药理作用，开发潜力巨大。
[0005]TRP通道即瞬时受体电位通道，涉及多种生理功能，范围从视觉、听觉、味觉的传导，伤害感受和温度感受，到肌肉收缩和血管舒缩控制等。此外，TRP通道是调节肠道蠕动、矿物质吸收、血液循环、膀胱和气道超敏反应、体液平衡，细胞生长和存活的主要参与者，这使得TRP家族成为许多主要疾病如心血管疾病、神经系统退行性疾病、疼痛、癌症等的重要治疗靶点。TRP通道在哺乳动物中有6个亚族，28个成员，其中TRPV1、TRPA1、TRPM8是目前研究的热点。
[0006]瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)作为TRPs家族中的一类冷敏感离子通道，近年研究发现TRPA1在血管、肠道、胰腺及心肌组织中均有表达。激活TRPA1具有调节肠胃激素，如GLP
‑
1、Ghrelin、5
‑
HT和缩胆囊素等的分泌，可抑制肠胃排空，从而影响摄食，可能是其减肥作用的重要机制。通过激活胰腺β的TRPA1可促进胰岛素的分泌，另因其可促进GLP
‑
1分泌，可能使其具有调节血糖稳态的作用。激活内皮细胞的TRPA1可通过促进NO的释放改善血管内皮依赖性舒张功能，其中包括神经源性机制和平滑肌机制。此外，作为冷通道，低温通过
激活TRPA1可显著延长寿命。
[0007]TRPM8通道也是一种冷激活的通道，主要表达在背根和三叉神经节的体感神经元中，可以将被多种化学和物理刺激，比如薄荷醇、磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
二磷酸(PIP2)和电压所激活，进而激活细胞信号参与各种各样的生理过程。目前已发现TRPM8作为薄荷醇诱导的急性和偏头痛的主要介质，发挥着至关重要的作用，使其成为冷相关疼痛、慢性疼痛和偏头痛的潜在治疗靶点。另外，TRPM8通道还参与了肠易激综合征、口咽吞咽困难(OD)和慢性咳嗽等过程，因此TRPM8受体被认为是一个有价值的治疗靶点，可以用于开发相关靶向药物。另外，在癌症的治疗方面，以TRPM8通道为靶点的研究报道也有很多，其在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌等方面表现出治疗前景。
[0008]WO02070506报道了以CBD为原料，合成Δ8‑
THC(化合物1)和Δ9‑
THC(化合物2)的方法，其中副产物包括Δ8‑
异THC，专利报道了Δ9‑
THC是大麻中的主要成分，Δ8‑
THC比Δ9‑
THC具有更好的稳定性，更低的精神活性，更强的止吐活性，无Δ8‑
异THC的活性报道。
[0009][0010]Journal of the American Chemical Society 1974,96(18):5860、Collect.Czech.Chem.Commun.(Vol.66)(2001)：1257、GB2567235报道了化学合成THC的方法，需要使用臭氧等氧化剂，收率低。其中提到了副产物Δ8‑
异THC，但无药理活性相关报道。
[0011]现有技术仅报道了Δ8‑
异THC的化学获得途径，在这种途径中Δ8‑
异THC是作为副产物出现的，收率很低，仅约10％。
[0012]综上，现有技术中没有Δ8‑
异THC的任何药理活性的报道。

技术实现思路

[0013]本专利技术旨在提供一种Δ8‑
异THC的合成方法及Δ8‑
异THC的应用，以开拓Δ8‑
异THC的制备及药物学应用。
[0014]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种Δ8‑
异THC的合成方法。该合成方法包括以下步骤：以大麻二酚为原料，加入有机溶剂，置于紫外光下转化，生成Δ8‑
异THC。
[0015]进一步地，转化完成后，减压浓缩至干，得到粗品Δ8‑
异THC。
[0016]进一步地，将粗品Δ8‑
异THC经硅胶正相柱层析分离纯化，再经C18硅胶反向柱层析柱纯化后即可得到Δ8‑
异THC。
[0017]进一步地，在大麻二酚加入有机醇类溶剂之后，置于紫外波长下转化之前还包括在室温下溶解的步骤。
[0018]进一步地，有机溶剂为选自由甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿组成的组中的一种或多种；优选的，有机溶剂为乙醇、甲醇或乙腈。
[0019]进一步地，紫外光的波长为200～400nm；优选的，紫外光的波长为254nm。
[0020]进一步地，转化的时间为2～14天，优选为10天。
[0021]根据本专利技术的另一方面，提供了一种激活TRPA1通道、抑制TRPMI通道的药物。该药物包括有效剂量的Δ8‑
异THC。
[0022]根据本专利技术的再一方面，提供了Δ8‑
异THC在制备治疗受益于TRPA1通道激活作用的疾病的药物中的应用，优选的，受益于TRPA1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Δ8‑
异THC的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以大麻二酚为原料，加入有机溶剂，置于紫外光下转化，生成Δ8‑
异THC。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述转化完成后，减压浓缩至干，得到粗品Δ8‑
异THC。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，将所述粗品Δ8‑
异THC经硅胶正相柱层析分离纯化，再经C18硅胶反向柱层析柱纯化后即可得到Δ8‑
异THC。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，在所述大麻二酚加入有机醇类溶剂之后，置于紫外波长下转化之前还包括在室温下溶解的步骤。5.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自由甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿组成的组中的一种或多种；优选的，所述有机溶剂为乙醇、甲醇或乙腈。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：吕久安，赵海龙，童卫民，卢蕾，
申请(专利权)人：北京红惠新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：