一种一价金催化的1H-吡啶并[4,3-b]吲哚骨架化合物的合成方法技术

一种一价金催化的1H

【技术实现步骤摘要】
一种一价金催化的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种在一价金的催化下，以含N
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炔丙基亚甲基吲哚底物与吲哚衍生物反应合成1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架的方法。

技术介绍

[0002]1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架是一类非常重要的结构，该类结构普遍存在于具有重要生物活性的吲哚类天然生物碱和药物分子中。(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4299.J.Med.Chem.2012,55,639.)已知该类骨架分子具有良好的药用潜力，因此寻找更加简洁、有效的合成方法以满足其日益增长的衍生化需求，一直是有机化学家关注的焦点。(Bioorg.Med.Chem.2003,11,717.Eur.J.Med.Chem.2014,87,63.)目前报导的合成1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚和相似骨架1H
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吡啶并[3,4
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b]吲哚的方法主要有：
[0003]1.acid催化环化/芳构化构建1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。(Org.Lett.2018,20,5457.)
[0004]该方法于2018年由Gao Y.等人在Organic Letters报导。以苯肼衍生物和哌啶
‑4‑
酮衍生物为原料，在酸性条件下，首先生成亚胺正离子，后经历碳骨架重排，最后发生消除完成芳构化，得到1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。该反应需要加热条件，且底物耐受性不好。
[0005][0006]2.H2还原/环化构建1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。(Tetrahedron Lett.,2015,56,6012.)
[0007]该方法于2015年由Deepali S.Pakhare等人在Tetrahedron Letters上报导。以芳基氰化物和色胺为原料，在Pd/C,H2还原下生成亚胺，之后在酸性条件下环化，得到1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。但该方法反应条件较剧烈，且反应时间较长。
[0008][0009]3.通过钯催化形成C
sp2
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H/N
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H键合成1H
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吡啶并[3,4
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b]吲哚骨架。(RSC Adv.,2014,85,45163.)
[0010]该方法于2014年由Jayanta K.Ray等人在RSC Advances上报导，在氧化剂Cu(OAc)2和催化剂Pd(OAc)2作用下激活化合物的Csp2‑
H/N
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H键得到1H
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吡啶并[3,4
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b]吲哚骨架。但该法反应温度较高，步骤较繁琐、原子经济性也不好。
[0011][0012]4.利用两种氨基酸仿生合成1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。(J.Org.Chem.2018,83,12247.)
[0013]该方法于2018年由Wang Z.Xuan在The Journal of Organic Chemistry上报导。利用色氨酸和另一种氨基酸在分子碘和TFA的作用下，依次进行脱碳、脱氨、Pictet
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Spengler反应和氧化反应，得到1H
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吡啶并[3,4
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b]吲哚骨架。但该方法操作条件较复杂，反应温度较高，且反应时间较长。
[0014][0015]综上所述，在已知的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架的合成方法中，或操作条件较复杂，或反应所需要的温度较高，或反应所需要的时间较长，或后处理麻烦且对环境造成影响。

技术实现思路

[0016]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种简便、温和、高效的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架的合成方法。
[0017]本专利技术是通过如下技术方案实现的：
[0018]本专利技术利用一价金催化剂能活化三键的特性，开发出一种新型的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架的制备方法，即直接使用一价金作为催化剂，于0～100℃下，以吲哚或吲哚衍生物作为亲核试剂，与含N
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炔丙基亚甲基吲哚底物发生反应。该方法实现吲哚或吲哚衍生物与各种含N
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炔丙基亚甲基吲哚的底物反应生成1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架。
[0019]1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0020]将含N
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炔丙基亚甲基吲哚底物及吲哚或吲哚衍生物加入到反应容器中，加入溶剂，加入已活化完成的一价金催化剂，在氮气或氩气保护下搅拌，反应结束后蒸出溶剂，对浓缩物进行分离提纯，得到1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物。
[0021]反应式为：
[0022][0023]其中R1为氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯或溴原子，R2为氢原子、甲基、苄基或叔丁氧羰基，R3为对甲苯磺酰基(Ts)、苯磺酰基(SO2Ph)、对溴苯磺酰基(Bs)或甲基磺酰基(Ms)，R4为氢原子、甲基、甲氧基、酯基、氟、氯或溴原子。
[0024]上述制备方法中：
[0025]加入的吲哚或吲哚衍生物用量为1～15当量。
[0026]一价金催化剂用量为0.05～0.2当量，使用的一价金催化剂为三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金(PPh3AuNTf2)，使用时需要通过预催化剂和添加剂来制备。所述预催化剂为三苯基膦氯化金或1,3
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双(2,6
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二
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异丙基苯基)咪唑
‑2‑
亚基金(I)氯化物，所述添加物为双三氟甲磺酰亚胺银、六氟锑酸银或三氟甲磺酸银。
[0027]使用的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2
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二氯乙烷、甲醇或乙腈。
[0028]反应温度为0～100℃，搅拌反应时间为0.5～24h。
[0029]本专利技术优点在于，从化学的角度来看，原子经济性好，反应条件温和，反应时间较短，操作简单；从工业和环境的角度来看，后处理简单，绿色环保，产品纯度高，收率较好。
具体实施方式
[0030]以下实施例，反应过程中以薄层色谱监测反应程度，薄层色谱的展开剂为石油醚和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一价金催化的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物的合成方法，其特征在于，将含N
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炔丙基亚甲基吲哚底物、吲哚或吲哚衍生物混合，加入溶剂，加入一价金催化剂，在氮气或氩气保护下搅拌，反应结束后蒸出溶剂，对浓缩物进行分离提纯，得到1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物；反应式为：其中R1为氢原子、甲基、甲氧基、氟、氯或溴原子，R2为氢原子、甲基、苄基或叔丁氧羰基，R3为对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对溴苯磺酰基或甲基磺酰基，R4为氢原子、甲基、甲氧基、酯基、氟、氯或溴原子。2.根据权利要求1所述的一价金催化的1H
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吡啶并[4,3
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b]吲哚骨架化合物的合成方法，其特征在于，所述反应温度为0～100℃，搅拌反应时间为0.5～24h。3.根据权利要求1所述的一价金催化的1H
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吡啶并[4,3
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘永祥，程卯生，朱江，王秀贵，林斌，肖建勇，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：