大麻素类化合物CBE的制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供了一种大麻素类化合物CBE的制备方法及其医药用途。其中，医药用途即提供了大麻素类化合物CBE在制备用于治疗受益于调节TRP通道作用相关的疾病的药物中的应用，TRP通道包括TRPA1通道、TRPV1通道和TRPM8通道，开拓了该大麻素类化合物在药物学领域的应用。了该大麻素类化合物在药物学领域的应用。了该大麻素类化合物在药物学领域的应用。

【技术实现步骤摘要】
大麻素类化合物CBE的制备方法及其医药用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种大麻素类化合物CBE的制备方法及其医药用途。

技术介绍

[0002]大麻(Cannabis sativa)，又名山丝苗，线麻、胡麻、野麻、火麻，为桑科一年生草本植物。大麻常以种子入药，称“火麻仁”，现代药理研究表明大麻具有镇痛、降眼压、抗肿瘤、抗呕吐、安神、抗血栓、抗菌抗炎症等生物活性。在现代临床治疗中，大麻对慢性疼痛、青光眼、恶性神经胶质肿瘤、动脉粥样硬化、艾滋病消瘦综合征、癌症化学治疗及放射治疗后的不良反应等均有明显的治疗作用。
[0003]根据THC的含量，大麻可被分为两类：工业大麻(四氢大麻酚<0.3％，不显示精神活性)和娱乐大麻(四氢大麻酚>0.5％，具有明显的精神活性和滥用倾向)。而大麻二酚(CBD)则是工业大麻中提取的重要化合物，通常我们所说的工业大麻，多指的就是 CBD，它与影响精神状态的药物效力不相关，也不影响运动机能、记忆或体温。由于其良好的安全性和其不具有精神活性作用，可用于包括炎症、神经退行性疾病、癫痫病、自身免疫性疾病如多发性硬化症、关节炎、精神分裂症和癌症等。
[0004]桑科植物大麻含有数百种化学实体的次生代谢产物，主要有大麻素、黄酮、菧类、萜类、木质素和生物碱等成分，其中大麻素是大麻植物中特有的含有烷基的和单萜基团分子结构的一类次生代谢产物。目前已从大麻干物质及新鲜的大麻叶中分离出大麻素90多种，主要包括四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻环萜酚(CBC)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、 CBE及其同系物THCV、CBDV、CBCV和CBGV，其中THC和CBD的含量最高，CBE的含量极低。
[0005][0006]TRP通道即瞬时受体电位通道，涉及多种生理功能，范围从视觉、听觉、味觉的传导，伤害感受和温度感受，到肌肉收缩和血管舒缩控制等。此外，TRP通道是调节肠道蠕动、矿物质吸收、血液循环、膀胱和气道超敏反应、体液平衡，细胞生长和存活的主要参与者，这使得TRP家族成为许多主要疾病如心血管疾病、神经系统退行性疾病、疼痛、癌症等的重要治疗靶点。TRP通道在哺乳动物中有6个亚族，28个成员，其中TRPV1、 TRPA1、TRPM8是目前研究的热点。
[0007]瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)作为TRPs家族中的一类冷敏感离子通道，近年研究发现TRPA1在血管、肠道、胰腺及心肌组织中均有表达。激活TRPA1具有调节肠胃激素，如
GLP
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1、Ghrelin、5
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HT和缩胆囊素等的分泌，可抑制肠胃排空，从而影响摄食，可能是其减肥作用的重要机制。通过激活胰腺β的TRPA1可促进胰岛素的分泌，另因其可促进GLP
‑
1分泌，可能使其具有调节血糖稳态的作用。激活内皮细胞的TRPA1可通过促进NO的释放改善血管内皮依赖性舒张功能，其中包括神经源性机制和平滑肌机制。此外，作为冷通道，低温通过激活TRPA1可显著延长寿命。
[0008]TRPM8通道也是一种冷激活的通道，主要表达在背根和三叉神经节的体感神经元中，可以将被多种化学和物理刺激，比如薄荷醇、磷脂酰肌醇
‑
4,5
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二磷酸(PIP2)和电压所激活，进而激活细胞信号参与各种各样的生理过程。目前已发现TRPM8作为薄荷醇诱导的急性和偏头痛的主要介质，发挥着至关重要的作用，使其成为冷相关疼痛、慢性疼痛和偏头痛的潜在治疗靶点。另外，TRPM8通道还参与了肠易激综合征、口咽吞咽困难(OD)和慢性咳嗽等过程，因此，TRPM8受体被认为是一个有价值的治疗靶点，可以用于开发相关靶向药物。另外，在癌症的治疗方面，以TRPM8通道为靶点的研究报道也有很多，其在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌等方面表现出治疗前景。
[0009]Chem.Pharm.Bull.38(6)1697—1701(1990)报道了CBD在体内和体外的代谢过程，其代谢产物之一为CBE(Cannabielsoin)，但是无CBE活性相关报道。
[0010][0011]J.Pharmacobio
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Dyn.1988,11:833
‑
838报道了CBE是CBD的体内代谢产物，在小鼠中评估了CBE对戊巴比妥诱发的睡眠和体温的影响，CBE都几乎未显示活性。
[0012]Jacs1974，96(23):7372上报道了CBE的合成方法，以CBD为原料，经过乙酰基保护，间氯过氧苯甲酸氧化，碱水解得到CBE，化学合成步骤较长，收率偏低，且间氯过氧苯甲酸有爆炸风险，且价格相对较贵。
[0013]现有技术CBE的合成方法步骤较长，收率偏低，氧化剂使用间氯过氧苯甲酸有一定的安全风险，价格也相对昂贵，且几乎无CBE相关药理活性报道。

技术实现思路

[0014]本专利技术旨在提供一种CBE的制备方法及其医药用途，以开拓该大麻素类化合物在药物学领域的应用。
[0015]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了大麻素类化合物CBE在制备用于治疗受益于调节TRP通道作用相关的疾病的药物中的应用，TRP通道包括TRPA1通道、TRPV1 通道和TRPM8通道。
[0016]进一步地，应用为CBE在制备用于治疗受益于TRPA1通道激活作用相关的疾病的药物中的应用；优选地，疾病包括肥胖、高血压、高血糖及衰老中的任意一种或多种。
[0017]进一步地，应用为CBE在制备用于治疗受益于TRPM8通道抑制作用的疾病的药物中的应用。
[0018]进一步地，疾病包括慢性疼痛、偏头痛、肠易激综合征、口咽吞咽困难、慢性咳嗽和癌症中的任意一种或多种；优选地，癌症包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌。
[0019]进一步地，药物的给药方式为口服给药、注射给药或经皮给药；优选地，药物的剂型选自胶囊、片剂、口服液、注射剂或透皮吸收剂；优选地，注射剂为静脉注射剂。
[0020]根据本申请的第二个方面，提供了一种药物，该药物包括有效量的大麻素类化合物CBE 及药学上可接受的辅料。
[0021]根据本申请的第三个方面，提供了大麻素类化合物CBE的制备方法，该制备方法包括：将大麻二酚溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，得到大麻二酚溶液；向大麻二酚溶液中加入氧化剂，并置于60～80℃下进行转化反应，生成大麻素类化合物CBE。
[0022]进一步地，大麻二酚与混合溶剂的质量体积比为1g：5～10mL；优选地，混合溶剂中有机溶剂的体积占比为60％～70％；优选地，有机溶剂选自甲醇或乙醇；优选地，氧化剂选自重铬酸钠、重铬酸钾或30％双氧水；优选地，氧化剂中重铬酸钠或重铬酸钾与大麻二酚的质量比为0.35～0.4：1；优选地，氧化剂中30％双氧水与大麻二酚的体积与质量比为0.45～0.5ml：1g；优选地，转化反应的温度为70～80℃；优选地，转化反应的时间为20～30本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大麻素类化合物CBE在制备用于治疗受益于调节TRP通道作用相关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述TRP通道包括TRPA1通道、TRPV1通道和TRPM8通道。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为CBE在制备用于治疗受益于TRPA1通道激活作用相关的疾病的药物中的应用；优选地，所述疾病包括肥胖、高血压、高血糖及衰老中的任意一种或多种。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为CBE在制备用于治疗受益于TRPM8通道抑制作用的疾病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述疾病包括慢性疼痛、偏头痛、肠易激综合征、口咽吞咽困难、慢性咳嗽和癌症中的任意一种或多种；优选地，所述癌症包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌和皮肤癌。5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服给药、注射给药或经皮给药；优选地，所述药物的剂型选自胶囊、片剂、口服液、注射剂或透皮吸收剂；优选地，所述注射剂为静脉注射剂。6.一种药物，其特征在于，所述药物包括有效量的大麻素类化合物CBE及药学上可接受的辅料。7.大麻素类化合物CBE的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将大麻二酚溶解于有机溶剂和水的混合溶剂中，得到大麻二酚溶液；向所述大麻二酚溶液中加入氧化剂，并置于60～80℃下进行转化反应，生成所述大麻素类化合物CBE。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述大麻二酚与所述混合溶剂的质量体积比为1g...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕久安，赵海龙，童卫民，卢蕾，
申请(专利权)人：北京红惠新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：