2-甲胺基-3-羟甲基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的制备方法


[0001]本申请属于药物合成
，尤其是涉及一种2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]艾沙康唑鎓硫酸盐(isavuconazonium sulfate)和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，专利WO2001032652中公开了用于制备艾沙康唑盐酸盐的制备方法。其路线如下所示，
[0003][0004]其中，2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶是制备艾沙康唑盐酸盐和艾沙康唑鎓硫酸盐的关键中间体，WO2001032652中公开了以2
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氯烟酸为起始原料，与草酰氯反应制备2
‑
氯烟酰氯，然后与叔丁醇钾反应制备得到2
‑
氯烟酸叔丁脂；然后与甲胺/甲醇溶液反应得到2
‑
甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸叔丁脂；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法，反应式如下：
[0005][0006]上述方法中，甲胺不但跟2
‑
氯烟酰氯的氯反应，还要跟甲酸叔丁脂反应，产物会比较杂。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
[0007]WO2001032652中还公开了以2
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氨基烟酸为起始原料，与2
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氯
‑
1,3
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二甲基氯化咪唑啉反应制备2
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氨基烟酸甲酯；然后与甲酸在醋酸酐溶液中反应，得到2
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甲酰胺基烟酸甲
酯；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶，反应式如下：
[0008][0009]上述方法起始原料2
‑
氨基烟酸价格昂贵，醋酸酐也是管制化学品；而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
[0010]专利WO2010089993披露了以2
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氯烟酸为起始原料，与甲胺盐酸盐，碳酸钾，溴化亚铜，在DMF溶剂中，100℃下反应，制备得到2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸，然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶。反应式如下：
[0011][0012]该方法DMF为高沸点强极性溶剂，处理麻烦，收率不高。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
[0013]CN 110317165公开了使用NaBH4将2
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氯烟酸叔丁脂还原成2
‑
甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法：
[0014][0015]该方法所用的羧酸叔丁酯化合物的位阻很大，被还原的难度大，通常需要使用高活性的还原剂(例如LiALH4，硼烷等)在较高的温度下才能实现还原反应。而CN 110317165公开的方法，是将NaBH4一次性加入后，在THF/Tol.混合溶剂中回流。该方法由于是一次性投料后回流，安全风险非常大
[0016]CN 108822027公开了使用NaBH4和FeCl3将2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸还原成2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法。
[0017][0018]CN 104961675公开了使用红铝，在甲苯中通过回流反应2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲酸还原成2
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甲胺基
‑3‑
羟甲基吡啶的方法。
[0019]以上几种方法，都需要使用到一些危险性较大的还原剂，比如LiAlH4、红铝、利用NaBH4或者KBH4等原位生成的硼烷，硼烷剧毒，且易爆，在工业化放大生产过程中存在非常大的安全隐患。另外使用氢化铝锂还原，需要严格无水，反应危险，成本高。

技术实现思路

[0020]为解决现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种利用羧酸原位条件下转化为活性酯等中间体，再使用相对温和的还原剂NaBH4对活性酯中间体进行还原，得到了对应的醇类产物的方法，避免了危险性高的还原剂的使用，以及剧毒化合物硼烷的产生。
[0021]首先，本专利技术提供了一种2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲醇的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0022][0023]将化合物a1在辅助试剂存在条件下通过NaBH4还原，制备得到；
[0024]其中所述辅助试剂为氰脲酰氯或CDI。
[0025]在本专利技术的一个实施方案中，所述辅助试剂为氰脲酰氯，所述2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲醇的制备方法包括以下步骤：
[0026][0027]将化合物a1加入到N
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甲基吗啉和氰脲酰氯的有机溶剂中，室温搅拌，过滤，得到滤液I；
[0028]将滤液I与硼氢化钠反应，得到目标化合物A。
[0029]进一步优选的，所述氰脲酰氯与化合物a1的摩尔比为1～1.5:1，N
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甲基吗啉与化合物a1的摩尔比为1～1.5:1；硼氢化钠与化合物a1的摩尔比为1～2:1，优选1.5～2:1。
[0030]在本专利技术的一个实施方案中，所述氰脲酰氯与化合物a1的摩尔比为1.1～1.2:1，N
‑
甲基吗啉与化合物a1的摩尔比为1.1～1.2:1；硼氢化钠与化合物a1的摩尔比为1.5～2:1。
[0031]进一步的上述方法中，所述有机溶剂为THF，DEM，甲苯中的一种或多种，优选，所述有机溶剂为THF。
[0032]在本专利技术的一个实施方案中，上述方法，其中所述将滤液I与硼氢化钠反应之前，先将滤液I的温度冷却至
‑
5℃～5℃。
[0033]在本专利技术的一个实施方案中，上述方法还包括，反应结束后将反应液纯化的步骤，所述纯化步骤包括将反应液分离后，萃取，采用n
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Hexane/氯仿重结晶，得到化合物A的纯品。
[0034]在本专利技术的一个实施方案中，提供了一种2
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甲胺基
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吡啶甲醇的制备方法，包括以下步骤：
[0035][0036](1)将氰脲酰氯加入到THF溶液中，室温下再加入N
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甲基吗啉，然后将化合物a1加入到氰脲酰氯和N
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甲基吗啉的THF溶液中，室温搅拌，过滤，得到滤液I；
[0037]优选的氰脲酰氯与化合物a1的摩尔比为1～1.5：1，N
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甲基吗啉与化合物a1的摩尔比为1～1.5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.2
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甲胺基
‑3‑
吡啶甲醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物a1在辅助试剂存在条件下通过NaBH4还原，制备得到；其中所述辅助试剂为氰脲酰氯或CDI。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述辅助试剂为氰脲酰氯，所述方法包括以下步骤：将化合物a1加入到N
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甲基吗啉和氰脲酰氯的有机溶剂中，室温搅拌，过滤，得到滤液I；将滤液I与硼氢化钠反应，得到目标化合物A。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氰脲酰氯与化合物a1的摩尔比为1～1.5:1，N
‑
甲基吗啉与化合物a1的摩尔比为1～1.5:1；硼氢化钠与化合物a1的摩尔比为1～2:1，优选1.5～2:1。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为THF，DEM，甲苯中的一种或多种，所述将滤液I与硼氢化钠反应之前，先将滤液I的温度冷却至
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5℃～5℃。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括，反应结束后将反应液纯化的步骤，所述纯化步骤包括将反应液分离后，萃取，采用正己烷/氯仿...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐安佗，周宁，王圣奔，
申请(专利权)人：南通诺泰生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：