特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物技术

本申请涉及特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物。特别描述了一种包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在，其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；以及(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。还描述了涉及固体经口药物组合物的一些实施方案。及固体经口药物组合物的一些实施方案。及固体经口药物组合物的一些实施方案。

【技术实现步骤摘要】
特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物
[0001]本申请是申请日为2015年10月30日、申请号为“201580059528.9”、专利技术名称为“特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/CA2015/051109的中国国家阶段申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2014年10月31日提交的美国临时专利申请S.N.62/122,847和2015年8月27日提交的加拿大专利申请2,902,911的权益，其内容通过引用并入本文。


[0004]本专利技术涉及特别用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物。

技术介绍

[0005]持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。
[0006]持续释放制剂的目的是与立即释放剂型施用后通常获得的相比，在施用后提供更长时间的药理作用。持续释放组合物可用于延迟药物的吸收，直到其到达消化道的某些部分，并且与如果施用常规快速释放剂型后发生的相比，维持血流中期望的药物浓度更长持续时间。这种更长的响应时间提供了许多治疗益处，这是利用相应的短效快速释放制剂无法实现的。因此，治疗可以继续而不中断患者的睡眠，例如当治疗中度至重度疼痛的患者(例如手术后患者，癌症患者等)，或在觉醒期间经历偏头痛的患者以及睡眠至关重要的衰弱患者时，这是特别重要的。长效药物制剂的另一个普遍优点是通过避免因患者忽略而错过剂量来改善患者顺从性。
[0007]除非以频繁的间隔仔细施用常规的快速作用药物治疗以维持药物的有效稳态血液水平，否则由于化合物的快速吸收、全身排泄和通过代谢失活而发生活性药物血液水平的峰值和谷值，从而在患者的维持治疗中产生特殊问题。
[0008]鉴于此，认为本领域技术人员的目标是控制释放剂型将理想地提供血液中药物的治疗浓度，其在整个给药间隔期间维持，并且降低峰/谷浓度比。开发过程的核心是影响体内释放和随后活性成分从胃肠道的吸收的许多变量。
[0009]在制药领域中已知制备在向人和动物经口施用后提供组合物中包含的药理学活性物质持续释放的组合物。本领域已知的持续释放制剂特别包括包衣丸、包衣片剂和胶囊以及离子交换树脂，其中通过制剂包衣的选择性崩解或通过与影响药物释放的特殊基质混合实现活性药物的缓慢释放。一些持续释放制剂在施用后的预定时期内提供单剂量活性化合物的相关顺序释放。
[0010]因此，持续释放剂型通过改善的患者顺从性和减少的不良药物反应发生两方面对于寻求改善疗法是重要的。
[0011]虽然控制和/或持续释放组合物已经在本领域中取得了一定的进步，但是已经寻
求这些组合物的改善，特别是对于可用于诸如注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD)、糖尿病等病症的制剂。
[0012]注意力缺陷障碍是儿童中最常见的精神障碍(Campbell等，1992)，报告率为4％至9％(Aman等，1983)。
[0013]注意力缺陷障碍(ADD)的特征在于注意力不集中和冲动，并且可能存在多动症(ADHD)(Shaywitz等，1984)。其他特征可能包括攻击性、偷窃、撒谎、逃学、纵火、逃避、爆发性、认知和学习问题以及差的社会技能(Campbell等，1992)。男孩比女孩高出四到五倍(Campbell等，1992)。
[0014]已经发现兴奋性药物(如安非他明)是治疗患有活动调节和注意力调节障碍的儿童最有效的药剂，并导致70％至80％的受影响儿童显著改善(Shaywitz等，1984)。兴奋剂的积极作用已在多个领域中记录，包括行为、社交、感知表现、运动活动、冲动控制、注意力调节和认知表现(Barkley1977,Kavale 1983,Offenbacher等1983,Rosenthal等1978)。
[0015]长期以来认为作为儿童障碍的ADHD现在已知会持续到青春期和成年(Practice Parameter for the Use of Stimulant Medications in the treatment of Children,Adolescents,and Adults.J.AM.ACAD.CHILD ADOLESC.PSYCHIATRY,41:2增刊,2002年2月)。
[0016]哌甲酯(methylphenidate)[dl
‑
苏型
‑
甲基
‑2‑
苯基
‑2‑
(2
‑
哌啶基)乙酸酯]是治疗多动症和注意力缺陷障碍最经常使用的精神兴奋剂。与其他精神兴奋剂相比，其似乎具有更高的积极作用发生率和更低的不利作用发生率。哌甲酯(“MPH”)在改善注意力和行为症状方面的效力得到许多研究的支持。
[0017]立即释放哌甲酯制剂由于其短的半衰期，需要以短时间间隔频繁施用以确保在整个儿童上学日、青少年上学日(高中、学院、大学)和成人工作日的适当治疗。立即释放哌甲酯制剂的快速作用和抵消意味着，注意力缺陷障碍的用药人员仅在白天相对较短的时间内将受到最大的影响。由于其短的半衰期，已知每天两次施用MPH，通常在早餐后一次，白天一次，这是一些儿童和一些学校工作人员显然避免的事件，导致对规定方案的差顺从性(Brown等，1985；Firestone 1982)。
[0018]顺从性是儿童、青少年和成年人的主要问题。服用药物的差顺从性可能部分地解释了许多关于药物对改善多动症儿童、青少年和成年人行为的影响的研究报告中可变和相互矛盾的结果。立即释放哌甲酯的这些限制导致对具有较长有效作用期的产品的兴趣。
[0019]因此，许多现有技术已经集中于开发用于治疗ADHD的制剂，其集中于向儿童施用并改善患者群体中的患者顺从性。这导致哌甲酯的许多持续释放制剂的商业化，例如利他林(Ritalin)SR
TM
、Concerta
TM
和Biphentin
TM
。
[0020]长效哌甲酯制剂效力的持续时间对于渗透控制释放经口递送系统(四次试验)维持在给药后1小时至12小时，在一次试验中对于哌甲酯延长释放为1.5小时至7.5小时，对于哌甲酯球形经口药物吸收系统(两次试验)为给药后1小时至12小时，并且对于右哌甲酯延长释放(五次试验)为给药后30分钟至12小时。大多数长效兴奋剂在年龄谱内的患者中给予ADHD症状的益处为单次早晨剂量后达12小时，如通过性能数学测试的恒定乘积测度(permanent product measure ofperformance mathematics test，PERMP)测量。制剂在峰值效果的时间和保持效果的时间以及一天中不同时间点的效果的大小上不同(Brams M,
Moon E,Pucci M,LopezFA.Duration ofe本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包衣珠，其包含：(a)颗粒；(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含第一量的含有中枢神经系统兴奋剂的活性药物成分；和(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层以这样的量存在：其足以显著延迟所述第一层中的所述活性药物成分直到所述包衣珠到达所述包衣珠所施用对象的肠远端部分之后释放；和(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含第二量的所述活性药物成分，所述第三层被配置为允许其中包含的所述活性药物成分基本上立即释放。2.根据权利要求1所述的包衣珠，其中所述第二层包含内部控制释放包衣和外部延迟释放包衣。3.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣选自乙基纤维素聚合物、纤维素醚、优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙烯醇衍生物、甲基丙烯酸共聚物、优选聚(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)三丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)三甲基丙烯酸酯和聚多(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚(正羟基丁酸酯)、聚氨基酸、聚(酰胺
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烯胺)、聚酯、乙烯
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乙酸乙烯酯(EVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、及其任意两种或更多种的混合物。4.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放包衣包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物或者甲基丙烯酸铵共聚物。5.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述内部控制释放聚合物以基于所述包衣珠重量的约3重量％至约16重量％的量存在，优选以基于所述包衣珠重量的约5重量％至约14重量％的量存在，更优选以基于所述包衣珠重量的约5.1重量％至约13.5重量％的量存在，最优选以基于所述包衣珠重量的约10重量％至约10.7重量％的量存在，最最优选以基于所述包衣珠重量的以下量存在：约8.0重量％、约8.1重量％、约8.2重量％、约8.3重量％、约8.4重量％、约8.5重量％、约8.6重量％、约8.7重量％、约8.8重量％、约8.9重量％或约9.0重量％、约9.1重量％、约9.2重量％、约9.3重量％、约9.4重量％、约9.5重量％、约9.6重量％、约9.7重量％、约9.8重量％、约9.9重量％、约10.0重量％、约10.1重量％、约10.2重量％、约10.3重量％、约10.4重量％、约10.5重量％、约10.6重量％或约10.7重量％。6.根据权利要求2所述的包衣珠，其中所述外部延迟释放包衣选自瓜尔胶、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、生物可降解多糖、优选直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、黄原胶和木聚糖、聚(甲基丙烯酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：里卡多，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：