壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶及其制备方法和应用，该水凝胶制备时，先分别用去离子水配制壳聚糖溶液、盐酸多巴胺溶液、双醛海藻酸钠溶液和高碘酸钠溶液；然后将壳聚糖溶液与盐酸多巴胺溶液混匀，滴加双醛海藻酸钠与高碘酸钠溶液混匀，最后加入四氧化三铁纳米粒子混匀，在37℃下交联，即得黑色水凝胶。本发明专利技术中四氧化三铁纳米粒子赋予水凝胶靶向性，多巴胺参与交联增强粘附性，双醛海藻酸钠作为交联剂。其制备工艺简单易操作，符合绿色合成化学，不引入有毒或昂贵的交联剂，光引发剂或酶。无需昂贵复杂的设备，成本较低，效果显著，可作为肿瘤治疗的靶向水凝胶给药系统。给药系统。给药系统。

【技术实现步骤摘要】
壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及水凝胶给药系统
，具体涉及一种壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癌症治疗主要包括手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法。其中化疗在一定程度上有效，但药物的不良反应、耐药性和靶向性差，限制了其广泛应用。为了提高化疗的效果以及减少用药成本，近年来研究者提出许多新的给药策略，例如纳米治疗药物、载药水凝胶等。水凝胶是一种有效的药物递送策略，包含大量的水和交叉连接聚合物网络，具有优异的生物相容性、可忽略的细胞毒性和突出的药物包封能力，因此近年来被广泛用于癌症治疗。
[0003]以膀胱癌为例，膀胱癌的治疗方法为经尿道电切术后膀胱内免疫治疗或化疗，但术后易复发。膀胱内灌注卡介苗是公认比较有效果的治疗方案，但现在只能通过大量、多次灌注卡介苗的方式治疗。这种治疗方式有许多缺点，如过多的卡介苗会强烈刺激膀胱黏膜，使得患者出现血尿、尿频、尿急、尿痛等症状；药物不能准确在癌变部位释放；以及粘附性差，导致药物会随着间歇性的泌尿、排尿而排出体外，直接造成药物利用率低下等。为了减轻患者的痛苦，以及提高药物治疗效果，研发一种具有可以在膀胱癌变部位定点粘附并且可持续缓释的药物传递系统就显得很有必要。
[0004]基于壳聚糖与海藻酸钠的水凝胶是目前比较杰出的医药辅料，壳聚糖与海藻酸钠具备良好生物相容性以及许多优良性能，使得它在药物的包封与传递、组织工程等领域有着巨大的应用潜力。在水凝胶中加入药物，可使其成为一个缓慢释放药物的系统，以增长抗肿瘤药物在体内的滞留时间。但其还存在以下缺陷：一是水凝胶粘附性不足；二是水凝胶没有靶向性，不能准确到达癌变部位进行定点粘附；三是水凝胶不能在人体内降解排出体外。
[0005]我们注意到研究者们为解决这些问题所提出的策略。Zhang等人在A magnetic chitosan hydrogel for sustained and prolonged delivery of Bacillus CalmetteeGu
é
rin in the treatment of bladder cancer中使用β
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甘油磷酸盐作为交联剂与壳聚糖及磁性四氧化三铁纳米粒子形成具有温度响应性水凝胶，该凝胶可使用外加磁场把水凝胶导向至癌变部位，也可延长BCG在膀胱内的滞留时间。Xu等人的一项研究引起了我们的注意，他们在Genipin
‑
crosslinked catechol
‑
chitosan mucoadhesive hydrogels for buccal drug delivery使用多巴胺共价接枝到壳聚糖链上，而后使用京尼平（GP）作为交联剂制备粘附性良好的可用于口腔给药水凝胶，这归功于邻苯二酚基团的粘附性能。然而目前水凝胶并未综合磁靶向性与粘附性这两个重要性能，使得制备出来的水凝胶功能单一。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶及其制备方法和应用，
该水凝胶具有良好粘附性与磁响应性，可用于传递肿瘤治疗药物。
[0007]本专利技术的技术方案是，一种壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、分别用去离子水配制10~30mg/mL的壳聚糖溶液、10~30mg/mL的盐酸多巴胺溶液、5~25mg/mL的双醛海藻酸钠溶液和5~25mg/mL的高碘酸钠溶液；S2、将壳聚糖溶液与盐酸多巴胺溶液混匀，滴加双醛海藻酸钠与高碘酸钠溶液混匀，加入四氧化三铁纳米粒子混匀，并添加负载的药物，在36~37.5℃下交联，即得黑色载药水凝胶。
[0008]进一步地，S2中壳聚糖溶液、盐酸多巴胺溶液、双醛海藻酸钠溶液和高碘酸钠溶液的体积比为2~3：2~3：1：1；；四氧化三铁纳米粒子的加入量占溶液质量的0.2%~0.5%。
[0009]进一步地，所述双醛海藻酸钠溶液中的双醛海藻酸钠是以海藻酸钠为原料，经去离子水溶解，加入氧化剂进行避光反应，终止反应后将反应液进行透析，透过液冷冻干燥制得。
[0010]进一步地，氧化剂为高碘酸钠、过硫酸铵或高锰酸钾，海藻酸钠与氧化剂的质量比为1:1~2。
[0011]进一步地，避光反应时间为2
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10h，反应结束后加入乙二醇终止反应；反应液采用3500D的透析袋透析3~5天。
[0012]进一步地，四氧化三铁纳米粒子制备时，采用FeCl3·
6 H2O和FeCl2·
4H2O用去离子水溶解，加热搅拌的情况下滴加氢氧化钠溶液，反应熟化后收集黑色沉淀，清洗干燥即得。
[0013]进一步地，FeCl3·
6 H2O和FeCl2·
4H2O的质量比为3:2，溶解后在70~90℃搅拌下制备，搅拌速度为1000~2000r/min。
[0014]进一步地，氢氧化钠溶液为1~3mol/L,加入后调节pH值至9~11，在此温度下搅拌熟化5~9h，用外部磁铁收集产生的黑色沉淀，去离子水清洗至中性，并在70~90℃真空中干燥。
[0015]本专利技术还涉及采用所述制备方法制备得到的壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶。
[0016]本专利技术还涉及所述的壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶在肿瘤治疗的靶向水凝胶给药系统中的应用。
[0017]本专利技术的过程和机理主要分为三个部分。第一部分为双醛海藻酸钠的制备：海藻酸钠单体有大量的邻二羟基，通过与氧化剂如高碘酸钠、过硫酸钠、过硫酸铵等反应，邻二羟基可以被氧化为双醛基，然后透析冷冻干燥得到双醛海藻酸钠；第二部分为四氧化三铁纳米粒子的制备：氯化亚铁与氯化铁的溶液在碱性条件下可生成纳米四氧化三铁粒子，通过外部磁铁收集产物；第三部分为靶向载药水凝胶的制备：壳聚糖与多巴胺含有氨基，可与双醛海藻酸钠的醛基形成席夫碱键，从而交联成水凝胶，通过添加纳米四氧化三铁粒子，赋予水凝胶靶向性。
[0018]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的具有良好粘附性与磁响应性的可用于传递肿瘤治疗药物的水凝胶制备策略，首先将海藻酸钠用氧化剂氧化，得到双醛海藻酸钠；然后用FeCl3、FeCl2在碱性条件下制备纳米四氧化三铁粒子；最后将溶解好的壳聚糖、多巴胺以及双醛海藻酸钠、高碘酸
钠和纳米四氧化三铁粒子混合制备水凝胶。其中四氧化三铁纳米粒子赋予水凝胶靶向性，多巴胺参与交联增强粘附性，双醛海藻酸钠作为交联剂。其制备工艺简单易操作，符合绿色合成化学，不引入有毒或昂贵的交联剂，光引发剂或酶。无需昂贵复杂的设备，成本较低，效果显著。
[0019]采用本专利技术制备的水凝胶具有良好的磁响应性、粘附性、可降解性、抑菌性、生物相容性，可实现在体内的定点粘附以及缓释药物。
[0020]本专利技术提供的水凝胶可作为肿瘤治疗的靶向水凝胶给药系统，例如在膀胱癌中进行应用，能够在膀胱癌变部位进行粘附并释放药物，解决了以往治本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种壳聚糖/双醛海藻酸钠/多巴胺磁性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、分别用去离子水配制10~30mg/mL的壳聚糖溶液、10~30mg/mL的盐酸多巴胺溶液、5~25mg/mL的双醛海藻酸钠溶液和5~25mg/mL的高碘酸钠溶液；S2、将壳聚糖溶液与盐酸多巴胺溶液混匀，滴加双醛海藻酸钠与高碘酸钠溶液混匀，再加入四氧化三铁纳米粒子混匀，加入待负载的药物，在36~37.5℃下交联，即得。2.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于：S2中壳聚糖溶液、盐酸多巴胺溶液、双醛海藻酸钠溶液和高碘酸钠溶液的体积比为2~3：2~3：1：1；四氧化三铁纳米粒子的加入量占溶液质量的0.2%~0.5%。3.根据权利要求1所述水凝胶的制备方法，其特征在于：所述双醛海藻酸钠溶液中的双醛海藻酸钠是以海藻酸钠为原料，经去离子水溶解，加入氧化剂进行避光反应，终止反应后将反应液进行透析，透过液冷冻干燥制得。4.根据权利要求3所述水凝胶的制备方法，其特征在于：氧化剂为高碘酸钠、过硫酸铵或高锰酸钾，海藻酸钠与氧化剂的质量比为1:1~2。5.根据权利要求3所述水凝胶的制备方法，其特征在于：避光反...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋林斌，陈乐民，邓红兵，崔金海，曹孟杰，邓学良，
申请(专利权)人：广西大学武汉大学，
类型：发明
国别省市：