用于增强嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的组合物和方法技术

本公开涉及单独或与其他共刺激分子(诸如抗IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求2020年6月17日提交的美国临时专利申请序列号63/040,101和2020年7月30日提交的美国临时专利申请序列号63/058,783的优先权权益，其内容在此以其整体通过引用并入。
[0002]序列表的引用本申请经由EFS
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Web电子申请且包括以.txt格式电子提交的序列表。该.txt文件含有标题为“TIZI_027_001WO_SeqList_ST25.txt”的序列表，其在2021年6月16日创建且具有33千字节的大小。该.txt文件中含有的序列表是本说明书的一部分，并且以其整体通过引用并入本文。
专利

[0003]本公开涉及单独或与其他共刺激分子(诸如抗IL
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6受体单克隆抗体、抗CD28单克隆抗体、或磷脂酰肌醇3
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激酶(PI3K)、蛋白激酶B (AKT)或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的信号传导通路的特异性抑制剂)组合使用CD
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3抗体来改进细胞疗法、CAR
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T扩增和/或存活。
[0004]背景嵌合抗原受体T
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细胞(CAR
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T)在利用细胞毒性T细胞的扩增和杀伤作用的同时，专门改进T细胞的功能并避免对于T细胞疗法常见的问题，诸如T细胞效应功能的活化对人白细胞抗原(HLA)相互作用的依赖。HLA经常在癌细胞中被下调以促进免疫系统逃逸，这使得工程改造的T细胞更难以活化效应反应。CAR的表达允许T细胞减少其对HLA介导的活化的依赖，并通过与肿瘤特异性表面蛋白的结合引发效应反应。基础CAR由作为单链可变区抗体片段(scFV)的抗原结合结构域、细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域组成。细胞内结构域通常是与T细胞受体(TCR)复合物缔合的CD3 ζ链。CAR
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T细胞将T细胞的动态和抗体的抗原
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特异性组合，并且它们可以在没有抗原加工的情况下结合肿瘤抗原并且不依赖于HLA
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介导的抗原呈递。
[0005]CAR
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T细胞疗法已成功治疗B
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细胞白血病，尤其是用抗CD19 CAR
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T细胞治疗的急性B
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细胞淋巴母细胞性白血病(B
‑
细胞ALL)。
[0006]尽管临床结果令人鼓舞，但存在CAR
‑
T疗法后的复发率，这限制了这种有希望的治疗方法的效用。因此，解决目前CAR
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T细胞疗法的局限性至关重要。本公开提供了满足这种未满足需求的组合物和方法的方面和实施方案。
[0007]概述在一个方面，本公开提供了改进细胞扩增和/或存活的方法，其包括使细胞与包含抗CD3抗体的组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞是工程改造的细胞。在一些实施方案中，所述接触是离体(ex vivo)、体内或两者。
[0008]在一些实施方案中，所述细胞是淋巴细胞。在一些实施方案中，所述淋巴细胞是B
‑
细胞或T
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细胞。在一些实施方案中，所述T细胞是CAR
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T细胞。在一些实施方案中，所述细胞是干细胞。在一些实施方案中，所述干细胞是人胚胎干细胞、组织特异性干细胞、神经干细
胞、间充质干细胞、造血干细胞、诱导多能干细胞、表皮干细胞、上皮干细胞和/或神经干细胞。
[0009]在一个方面，本公开提供了在主体中增强细胞疗法的方法，其包括向有此需要的主体施用包含抗CD3抗体的组合物。在一些实施方案中，所述细胞疗法是CAR
‑
T细胞疗法。在一些实施方案中，所述细胞疗法是干细胞疗法。在一些实施方案中，所述干细胞是人胚胎干细胞、组织特异性干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、诱导多能干细胞、表皮干细胞、上皮干细胞和/或神经干细胞。
[0010]在一些实施方案中，包含抗CD3抗体的组合物改进所述细胞疗法的临床结果。在一些实施方案中，所述抗CD3抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。
[0011]在一些实施方案中，所述双特异性抗体对CD3和IL
‑
6R、CD28或TNF具有特异性。
[0012]在一些实施方案中，所述三特异性抗体对以下具有特异性：i) CD3、IL6R和CD28；ii) CD3、IL6R和TNF; iii) CD3、CD28和TNF；或iv) IL
‑
6、IL
‑
17。
[0013]在一些实施方案中，包含抗CD3抗体的组合物进一步包含一种或多种共刺激剂。在一些实施方案中，所述共刺激剂是CD28抗体、IL
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6R抗体、PI3K抑制剂、Akt抑制剂或mTor抑制剂。在一些实施方案中，所述CD28抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。
[0014]在一些实施方案中，所述双特异性抗体对CD28和IL
‑
6R或TNF具有特异性。
[0015]在一些实施方案中，所述三特异性抗体对CD28、IL
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6R和TNF具有特异性。
[0016]在一些实施方案中，所述IL
‑
6R抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。在一些实施方案中，所述双特异性抗体对IL
‑
6R和CD28或TNF具有特异性。在一些实施方案中，所述三特异性抗体对IL
‑
6R、CD28和TNF具有特异性。
[0017]在一些实施方案中，所述CD3抗体和/或CD28抗体涂覆在大孔珠粒上。在一些实施方案中，所述CD3抗体经鼻、口服、皮下、静脉内或通过吸入施用。
[0018]在一些实施方案中，所述CD3抗体包含：包含氨基酸序列GYGMH (SEQ ID NO:42)的重链互补决定区1 (CDRH1)、包含氨基酸序列VIWYDGSKKYYVDSVKG (SEQ ID NO:43)的重链互补决定区2 (CDRH2)、包含氨基酸序列QMGYWHFDL (SEQ ID NO:44)的重链互补决定区3 (CDRH3)、包含氨基酸序列RASQSVSSYLA (SEQ ID NO:45)的轻链互补决定区1 (CDRL1)、包含氨基酸序列DASNRAT (SEQ ID NO:46)的轻链互补决定区2 (CDRL2)和包含氨基酸序列QQRSNWPPLT (SEQ ID NO:47)的轻链互补决定区3 (CDRL3)。
[0019]在一些实施方案中，所述CD3抗体包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的可变重链氨基酸序列和包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的可变轻链氨基酸序列。在一些实施方案中，所述CD3抗体包含：包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的重链氨基酸序列和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的轻链氨基酸序列。
[0020本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.改进细胞扩增和/或存活的方法，其包括使细胞与包含抗CD3抗体的组合物接触。2.权利要求1的方法，其中所述细胞是工程改造的细胞。3.权利要求1的方法，其中所述细胞是淋巴细胞。4.权利要求3的方法，其中所述淋巴细胞是B
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细胞或T
‑
细胞。5.权利要求4的方法，其中所述T细胞是CAR
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T细胞。6.权利要求1的方法，其中所述细胞是干细胞。7.权利要求6的方法，其中所述干细胞是人胚胎干细胞、组织特异性干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、诱导多能干细胞、表皮干细胞、上皮干细胞和/或神经干细胞。8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述接触是离体、体内或两者。9.在主体中增强细胞疗法的方法，其包括向有此需要的主体施用包含抗CD3抗体的组合物。10.权利要求9的方法，其中所述细胞疗法是CAR
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T细胞疗法。11.权利要求9的方法，其中所述细胞疗法是干细胞疗法。12.权利要求11的方法，其中所述干细胞是人胚胎干细胞、组织特异性干细胞、神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、诱导多能干细胞、表皮干细胞、上皮干细胞和/或神经干细胞。13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物改进所述细胞疗法的临床结果。14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗CD3抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。15.权利要求14的方法，其中所述双特异性抗体对CD3和IL
‑
6R、CD28或TNF具有特异性。16.权利要求14的方法，其中所述三特异性抗体对以下具有特异性：i. CD3、IL6R和CD28；ii. CD3、IL6R和TNF；iii. CD3、CD28和TNF；或iv. IL
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6、IL
‑
17。17.前述权利要求中任一项的方法，其中所述组合物进一步包含一种或多种共刺激剂。18.权利要求17的方法，其中所述共刺激剂是CD28抗体、IL
‑
6R抗体、PI3K抑制剂、Akt抑制剂或mTor抑制剂。19.权利要求18的方法，其中所述CD28抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。20.权利要求19的方法，其中所述双特异性抗体对CD28和IL
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6R或TNF具有特异性。21.权利要求19的方法，其中所述三特异性抗体对CD28、IL
‑
6R和TNF具有特异性。22.权利要求18的方法，其中所述IL
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6R抗体是单克隆抗体、双特异性抗体或三特异性抗体。23.权利要求22的方法，其中所述双特异性抗体对IL
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6R和CD28或TNF具有特异性。24.权利要求22的方法，其中所述三特异性抗体对IL
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6R、CD28和TNF具有特...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：迪赞纳生命科学公开有限公司，
类型：发明
国别省市：