溶解结构域融合构建体、检查点抑制剂、以及制造和使用它们的方法技术

本发明专利技术涉及融合构建体和检查点抑制剂、使用融合构建体和检查点抑制剂的方法，以及治疗不良或异常细胞增殖或过度增殖紊乱(例如肿瘤、癌症、赘生物和恶性肿瘤)的方法。赘生物和恶性肿瘤)的方法。赘生物和恶性肿瘤)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶解结构域融合构建体、检查点抑制剂、以及制造和使用它们的方法
[0001]相关申请
[0002]本专利申请要求2020年3月26日提交的题为“溶解结构域融合构建体、检查点抑制剂、以及制造和使用它们的方法”的美国临时专利申请No.63/000,322的优先权。前述专利申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及融合构建体和检查点抑制剂，使用融合构建体和检查点抑制剂的方法以及治疗不良或异常细胞增殖或过度增殖紊乱(例如非转移性和转移性赘生物(neoplasias)、癌症、肿瘤和恶性肿瘤)的方法。

技术介绍

[0004]当考虑癌症患者的五年存活率时，如果诊断出远距离转移性疾病，那么仅有2
‑
40％的患有肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌和子宫内膜癌的患者能存活，因此开发治疗原发性肿瘤和转移肿瘤的新型疗法的需求是显而易见的。

技术实现思路

[0005]本文部分呈现的是包括溶解结构域和结合部分的融合构建体。将细胞与溶解结构域接触被认为会造成细胞膜的破坏，从而导致细胞死亡。结合部分靶向被该溶解结构域破坏的细胞，包括不良或异常的增殖细胞或过度增殖(hyperproliferating)细胞，例如非转移性和转移性赘生物、癌症、肿瘤和恶性肿瘤。一些非转移性和转移性赘生物、癌症、肿瘤和恶性细胞过量表达受体或配体。例如，许多非转移性和转移性赘生物、癌症、肿瘤和恶性肿瘤表达可用作该融合构建体的结合部分的激素(例如，促黄体激素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)或促黄体激素释放激素(LHRH)等)、生长因子、细胞因子、抗体等的受体。
[0006]融合构建体可被设计为靶向表达该结合部分的结合位点的任意细胞或细胞群。结合部分(如配体、抗体及其片段、生长因子、细胞因子等)可被连接至溶解结构域以靶向杀死表达或包括受体、抗原、抗体、配体等的细胞，从而减少或抑制细胞增殖或生长。
[0007]融合构建体不需要细胞分裂以杀死靶细胞。进一步地，融合构建体不可能具有免疫原性，因为它们可被制备为具有相对较小的尺寸。此外，融合构建体可杀死多重耐药细胞。
[0008]在一些方面，本文提出了使用融合构建体和检查点抑制剂的组合治疗赘生性紊乱和癌症的方法。
[0009]在一些方面，提供了融合构建体和检查点抑制剂的组合在制备用于减少或抑制细胞增殖的药物中的用途。
[0010]本文提供的数据表明，与检查点抑制剂组合使用的融合构建体提供协同抗癌作
用。在一些方面，本文提供了一种减少或抑制细胞增殖的方法，包括使细胞与足以减少或抑制细胞增殖的量的融合构建体和检查点抑制剂接触，其中融合构建体包括第一结构域和第二结构域，其中第一结构域由包括12至28个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，或第一结构域由12至25个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换；并且第二结构域包括结合部分。在一些实施方案中，融合构建体的第一结构域由选自如下的氨基酸序列组成：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.IDNO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.IDNO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换。
[0011]在一些实施方案中，融合构建体的结合部分结合受体、配体或抗原。在某些实施方案中，受体、配体或抗原在细胞(例如，靶细胞)上表达。在某些实施方案中，配体包括受体激动剂或拮抗剂。
[0012]在某些实施方案中，细胞是过度增殖细胞。在某些实施方案中，细胞是赘生性细胞、肿瘤细胞、癌症细胞或恶性细胞。在某些实施方案中，细胞是乳腺细胞、卵巢细胞、子宫细胞、宫颈细胞、前列腺细胞、睾丸细胞、肾上腺细胞、垂体细胞或子宫内膜细胞。
[0013]在某些实施方案中，细胞表达受体、配体或抗原。在某些实施方案中，细胞表达激素或激素受体。在某些实施方案中，细胞表达性或性腺类固醇激素、或性或性腺类固醇激素受体。
[0014]在某些实施方案中，细胞表达与如下物质结合的受体：促性腺激素
‑
释放激素I、促性腺激素
‑
释放激素II、七鳃鳗促黄体激素释放激素III、促黄体激素β链、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、绒毛膜促性腺激素β亚基、促黑色素细胞激素、雌二醇、己烯雌酚、多巴胺、生长激素抑制素、促卵泡成熟激素(FSH)、糖皮质激素、雌激素、睾丸激素、雄烯二酮、二氢睾丸激素、脱氢表雄酮、孕酮、雄激素、表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)、Her2/neu、维生素H、叶酸盐、转铁蛋白、促甲状腺激素(TSH)、内皮素、弹力素、生长激素、血管活性肠肽、乳铁蛋白、整合素、神经生长因子、CD
‑
8、CD
‑
33、CD19、CD20、CD40、ROR1、IGF
‑
1、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CA125(残余上皮性卵巢癌)、可溶性白细胞介素
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2(IL
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2)受体、RAGE
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1、酪氨酸酶、MAGE
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1、MAGE<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种减少或抑制细胞增殖的方法，包括使细胞与足以减少或抑制细胞增殖的量的融合构建体和检查点抑制剂接触，其中所述融合构建体包括第一结构域和第二结构域，其中所述第一结构域由12至28个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，或所述第一结构域由12至25个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换
[C1]
，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换；并且所述第二结构域包括结合部分。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一结构域由选自如下的氨基酸序列组成：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)；或所述第一结构域由选自如下的氨基酸序列组成：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述结合部分结合受体、配体或抗原。4.权利要求3的方法，其中所述受体、所述配体或所述抗原在细胞上表达。5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述配体包括受体激动剂或拮抗剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述细胞是过度增殖细胞。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述细胞是赘生性细胞、肿瘤细胞、癌细胞或恶性肿瘤细胞。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述细胞是乳腺细胞、卵巢细胞、子宫细胞、宫颈细胞、前列腺细胞、睾丸细胞、肾上腺细胞、垂体细胞或子宫内膜细胞。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述细胞表达受体、配体或抗原。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述细胞表达激素或激素受体。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述细胞表达性或性腺类固醇激素或性或性腺类固醇激素受体。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述细胞表达与如下物质结合的受体：促性腺激素
‑
释放激素I、促性腺激素
‑
释放激素II、七鳃鳗促黄体激素释放激素III、促黄体激素β链、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、绒毛膜促性腺激素β亚基、促黑色素细胞激素、雌二醇、己烯雌酚、多巴胺、生长激素抑制素、促卵泡成熟激素(FSH)、糖皮质激素、雌激素、睾丸激素、雄烯二酮、二氢睾丸激素、脱氢表雄酮、孕酮、雄激素、表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)、Her2/neu、维生素H、叶酸盐、转铁蛋白、促甲状腺激素(TSH)、内皮素、铃蟾肽、
生长激素、血管活性肠肽、乳铁蛋白、整合素、神经生长因子、CD
‑
8、CD
‑
33、CD19、CD20、CD40、ROR1、IGF
‑
1、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CA 125(残余上皮性卵巢癌)、可溶性白细胞介素
‑
2(IL
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2)受体、RAGE
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1、酪氨酸酶、MAGE
‑
1、MAGE
‑
2、NY
‑
ESO
‑
1、Melan
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A/MART
‑
1、糖蛋白(gp)75、gp100、β
‑
连环蛋白、PRAME、MUM
‑
1、ZFP161、泛素
‑
1、HOX
‑
B6、YB
‑
1、骨粘连蛋白、ILF3、叶酸或其衍生物、肿瘤坏死因子(TNF)家族成员、TNF
‑
α、TNF
‑
β(淋巴毒素，LT)、TRAIL、Fas、LIGHT、4IBB、转化生长因子α、转化生长因子β、胰岛素、铜蓝蛋白、HIV
‑
tat、包括RGD序列基序的肽或蛋白质、单糖、二糖、寡糖、唾液酸、半乳糖、甘露糖、果糖或乙酰神经氨酸或其类似物。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述细胞表达与促黄体激素释放激素(LHRH)结合的受体。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述整合素选自α
‑
5β3或α
‑
5β1整合素。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述细胞表达与如下物质结合的受体：促性腺激素
‑
释放激素I、促性腺激素
‑
释放激素II、七鳃鳗促黄体激素释放激素III、促黄体激素β链、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、绒毛膜促性腺激素β亚基、促黑色素细胞激素、雌二醇、己烯雌酚、多巴胺、生长激素抑制素、促卵泡成熟激素(FSH)、糖皮质激素、雌激素、睾丸激素、雄烯二酮、二氢睾丸激素、脱氢表雄酮、孕酮、雄激素、表皮生长因子(EGF)、生长激素(GH)、Her2/neu、维生素H、叶酸盐、转铁蛋白、促甲状腺激素(TSH)、内皮素、铃蟾肽、血管活性肠肽、乳铁蛋白、整合素、神经生长因子、CD
‑
8、CD
‑
33、CD19、CD20、CD40、ROR1、IGF
‑
1癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、CA 125(残余上皮性卵巢癌)、可溶性白细胞介素
‑
2(IL
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2)受体、RAGE
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1、酪氨酸酶、MAGE
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1、MAGE
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2、NY
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ESO
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1、Melan
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A/MART
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1、糖蛋白(gp)75、gp100、β
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连环蛋白、PRAME、MUM
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1、ZFP161、泛素
‑
1、HOX
‑
B6、YB
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1、骨粘连蛋白或ILF3。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述结合部分包括配体、受体或抗体。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述结合部分包括肽、多肽、蛋白质、核酸或碳水化合物。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述结合部分是激素、激素类似物、与激素受体结合的激素类似物、激素片段、激素受体、或结合激素或激素受体的药剂。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述结合部分具有线性或环状结构。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述结合部分结合激素或激素受体。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述激素选自促性腺激素
‑
释放激素I、促性腺激素
‑
释放激素II、促黄体激素释放激素、七鳃鳗促黄体激素释放激素III、促黄体激素β链、促黄体激素、绒毛膜促性腺激素、绒毛膜促性腺激素β亚基、促黑素细胞激素、雌二醇、己烯雌酚、多巴胺、生长激素抑制素、促卵泡成熟激素(FSH)、糖皮质激素、雌激素、睾丸激素、雄烯二酮、二氢睾丸激素、脱氢表雄酮、孕酮或雄激素。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述激素类似物选自米非司酮、氟他胺、鲁普仑、唑氨蝶呤、苏普利林、辛纳特洛瑞林、布舍瑞林、西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞利克斯、安替
德、特维利克斯和德加雷利克斯(Fe200486)。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述细胞表达受体、配体或抗原，并且所述肽的所述结合部分与所述细胞表达的受体、配体或抗原结合。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述细胞是过度增殖细胞。25.一种治疗具有过度增殖紊乱的受试者的方法，包括向受试者施用足以治疗过度增殖紊乱的量的融合构建体和检查点抑制剂，其中所述融合构建体包括第一结构域和第二结构域，其中所述第一结构域由12至28个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，或所述第一结构域由12至25个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换；并且所述第二结构域包括结合部分。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者具有赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤，而足以治疗过度增殖紊乱的量是足以减少或抑制赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤增殖的量。27.一种方法，所述方法减少或抑制赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤向其他部位的转移或在远离原发性赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤的其他部位形成或确立转移性赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤，包括向受试者施用融合构建体和检查点抑制剂，施用量足以减少或抑制赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤向其他部位的转移或在远离原发性赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤的其他部位形成或确立转移性赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤，其中所述融合构建体包括第一结构域和第二结构域，其中所述第一结构域由12至28个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，或所述第一结构域由12至25个氨基酸序列组成，其包括选自如下的肽：KFAKFAKKFAKFAKK(SEQ.ID NO.1)、KFAKFAKKFAKFAKKF(SEQ.ID NO.2)、KFAKFAKKFAKFAKKFA(SEQ.ID NO.3)、KFAKFAKKFAKFAKKFAK(SEQ.ID NO.4)、KFAKFAKKFAKFAKKFAKF(SEQ.ID NO.5)和KFAKFAKKFAKFAKKFAKFA(SEQ.ID NO.6)，其中一个或多个K残基被F或L残基中的任意残基置换，一个或多个F残基被K、A或L残基中的任意残基置换，或一个或多个A残基被K、F或L残基中的任意残基置换；并且所述第二结构域包括结合部分。28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤是转移性的、非转移性的或良性的。29.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括实体细胞肿块。
30.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括造血系统细胞。31.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、腺瘤、腺癌、黑色素瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、少突状细胞瘤、间皮瘤、网状内皮瘤、淋巴或造血系统赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肉瘤包括淋巴肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和纤维肉瘤。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述造血系统赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。34.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括肺、甲状腺、头或颈部、鼻咽、喉咙、鼻子或鼻窦、脑、脊柱、乳房、肾上腺、脑垂体、甲状腺、淋巴、胃肠道(口腔、食道、胃、十二指肠、回肠、空肠(小肠)、结肠、直肠)、生殖泌尿道(子宫、卵巢、子宫颈、子宫内膜、膀胱、睾丸、阴茎、前列腺)、肾脏、胰腺、肝脏、骨、骨髓、淋巴、血液、肌肉或皮肤赘生物、眼睛黑色素瘤、肿瘤或癌症。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述肺赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括卵巢癌或黑色素瘤。36.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤包括干细胞赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤。37.权利要求26或27所述的方法，其中所述方法抑制或减少赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤的复发或进展。38.根据权利要求26或27所述的方法，还包括施用抗细胞增殖、抗赘生物、抗肿瘤、抗癌或免疫增强治疗或疗法。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括手术切除、放疗、电离或化学放疗、化学疗法、免疫治疗、局部或区域热(热疗)治疗、或疫苗接种。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括施用烷化剂、抗代谢物、植物提取物、植物生物碱、亚硝基脲、激素、核苷或核苷酸类似物。41.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括施用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A、强的松龙、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、白消安、氨甲蝶呤、6
‑
巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、5
‑
氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、AZT、5
‑
氮杂胞苷(5
‑
AZC)和5
‑
氮杂胞苷相关化合物、博来霉素、放线菌素D、光辉霉素、丝裂霉素C、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、羟基脲、顺铂、米托坦、甲基苄肼、达卡巴嗪、紫杉醇、长春碱、长春新碱、多柔比星、二溴甘露醇或PARP抑制剂。42.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括施用淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞或B细胞。43.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括施用抗体、细胞生长因子、细胞存活因子、细胞分化因子、细胞因子或趋化因子。44.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗或疗法包括施用IL
‑
2、IL
‑
lα、IL
‑
Iβ、IL
‑
3、IL
‑
6、IL
‑
7、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、IFN
‑
γ、IL
‑
12、TNF
‑
α、TNFβ、MIP
‑
lα、MIP
‑
lβ、RANTES、SDF
‑
1、MCP
‑
1、MCP
‑
2、MCP
‑
3、MCP
‑
4、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子
‑
2、I
‑
309/TCA3、ATAC、HCC
‑
1、HCC
‑
2、HCC
‑
3、LARC/MIP
‑
3α、PARC、TARC、CKβ、CKβ6、CKβ7、CKβ8、CKβ9、CKβ11、CKβ12、C10、IL
‑
8、GROα、GROβ、ENA
‑
78、GCP
‑
2、PBP/CTAPIIIβ
‑
TG/NAP
‑
2、Mig、PBSF/SDF
‑
1或淋巴细胞趋化蛋白。45.根据权利要求38所述的方法，其中所述融合构建体在抗细胞增殖、抗赘生物、抗肿瘤、抗癌或免疫增强治疗或疗法的施用之前、基本上同时或之后施用。46.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，其中所述受试者已经经历了手术切除、化学疗法、免疫疗法、电离或化学放射疗法、局部或区域热(热疗)疗法或疫苗接种。47.根据权利要求25或45中任一项所述的方法，其中所述受试者是手术切除、化学疗法、免疫疗法、电离或化学放射疗法、局部或区域热(热疗)疗法或疫苗接种的候选者。48.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，其中所述受试者不是手术切除、化学疗法、免疫疗法、电离或化学放射疗法、局部或区域热(热疗)疗法或疫苗接种的候选者。49.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述赘生物、肿瘤、癌症或恶性细胞肿块、体积、大小或数量的部分或完全破坏，刺激、诱导或增加赘生物、肿瘤、癌症或恶性细胞的坏死、溶解或凋亡，减少赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤体积大小、细胞肿块，抑制或预防赘生物、肿瘤、癌症或恶性肿瘤体积、质量、大小或细胞数量的进展或增加，或延长寿命。50.根据权利要求25至45中任一项所述的方法，其中所述治疗导致减少或降低与赘生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡萝拉，
申请(专利权)人：A二八治疗公司，
类型：发明
国别省市：