硬胶囊剂型和其用途制造技术

本文提供了容纳维生素D化合物的硬胶囊剂型和其制备和使用方法。型和其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硬胶囊剂型和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是于2021年4月6日提交的PCT申请PCT/IB21/00220的继续申请，并且在此根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2020年5月31日提交的美国临时专利申请第63/032,714号的权益。其公开内容在此通过引用并入本文。


[0003]本公开总体上涉及一种适用于维生素D活性化合物的剂型，例如涉及一种用于递送25
‑
羟基维生素D化合物的硬胶囊调配物和其在治疗中的用途。

技术介绍

[0004]例如，美国专利第8,2207,149号、第8,426,391号、第9,861,644号和美国专利申请公开第2019/0083513A1号以及国际专利申请公开WO 2020/044314 A1中已经描述了缓释骨化二醇(ERC)剂型和相关方法，所述美国专利、美国专利申请公开和国际专利申请公开的全部公开内容通过引用并入本文。经FDA批准的产物以软质植物基胶囊的形式作为(骨化二醇)缓释胶囊销售。

技术实现思路

[0005]本公开的一方面是一种硬胶囊剂型，其包括硬壳胶囊，所述硬壳胶囊容纳固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包括25
‑
羟基维生素D化合物，所述硬壳胶囊包括纤维素醚和胶凝剂。
[0006]本公开的另一方面是一种硬胶囊剂型，其包括硬壳胶囊，所述硬壳胶囊容纳固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包括25
‑
羟基维生素D化合物，所述硬壳胶囊包括纤维素醚。
[0007]本公开的另一方面是一种向有需要的受试者递送25
‑
羟基维生素D或骨化二醇的方法，所述方法包括向所述受试者施用本公开的硬壳胶囊剂型。类似地，本公开的方面是一种向有需要的受试者施用根据本公开的硬壳胶囊剂型的用途。有需要的受试者可以是任何需要25
‑
羟基维生素D的人，或者患有本文所描述的疾病或病状的人。
[0008]本公开的另一方面是一种本公开的胶凝化的硬胶囊剂型的用途，其中所述剂型在酸性介质中，任选地在pH 1.2或pH 1.5酸性介质中并且进一步任选地在37℃下，在两小时内释放不超过约5％的容纳在所述剂型中的调配物中的所述25
‑
羟基维生素D或骨化二醇，所述硬胶囊剂型用于容纳包括25
‑
羟基维生素D或骨化二醇的组合物并且在所述剂型暴露于酸性条件之后提供所述25
‑
羟基维生素D或骨化二醇的增加的回收率和/或减少的降解。
[0009]本公开的另一方面是一种本公开的胶凝化的硬胶囊剂型的用途，其中所述剂型在酸性介质中，任选地在pH 1.2或pH 1.5酸性介质中并且进一步任选地在37℃下，在两小时内释放不超过约5％的容纳在所述剂型中的所述调配物中的所述25
‑
羟基维生素D或骨化二醇，所述硬胶囊剂型用于容纳包括25
‑
羟基维生素D或骨化二醇的组合物并且用于口服施用
于哺乳动物。
[0010]4本公开的另一方面是一种本公开的胶凝化的硬胶囊剂型的用途，其中所述剂型在酸性介质中，任选地在pH 1.2或pH 1.5酸性介质中并且进一步任选地在37℃下，在两小时内释放不超过约5％的容纳在所述剂型中的所述调配物中的所述25
‑
羟基维生素D或骨化二醇，所述硬胶囊剂型用于容纳包括25
‑
羟基维生素D或骨化二醇的组合物并且将所述剂型暴露于酸性条件下，任选地暴露于小于pH 4.5，并且任选地小于pH3.5的酸性条件
[0011]本公开的另一方面是一种制备根据本公开的硬壳胶囊剂型的方法，所述方法包含将含有25
‑
羟基维生素D的调配物安置在根据本公开的胶凝化羟丙甲纤维素硬壳胶囊中。25
‑
羟基维生素D调配物可以任选地在安置在壳中之前加热，例如如果所述调配物是加热时更容易流动的固体或半固体调配物。壳可以任选地具有施加到其上的密封溶液，例如羟丙甲纤维素密封溶液。
[0012]关于本文所描述的组合物和方法，设想任选的特征选自本文所提供的各个方面、实施例和实例，所述特征包含但不限于组分、其组成范围、取代基、条件和步骤。
[0013]通过结合附图审阅以下具体实施方式，其它方面和优点对于本领域普通技术人员将是显而易见的。虽然所述方法、用途和组合物可能具有各种形式的实施例，但是下文的描述包含在理解本公开是说明性的情况下的具体实施例并且不旨在将本专利技术限制于本文所描述的具体实施例。
附图说明
[0014]为了进一步便于理解本专利技术，在此附上八个附图。
[0015]图1示出了口服施用900mcg调释骨化二醇软胶囊之后25
‑
羟基维生素D3的平均血清浓度曲线。
[0016]图2示出了根据本公开的硬胶囊剂型的体外溶出曲线。
[0017]图3示出了根据实例3的在患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、3或4期慢性肾病(CKD)和维生素D不足的成人患者中重复给药ERC((骨化二醇)缓释胶囊)、IR骨化二醇、高剂量胆钙化醇以及帕立骨化醇加低剂量胆钙化醇时血清总25
‑
D浓度随时间的变化。
[0018]图4示出了根据实例3的在患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、3或4期慢性肾病(CKD)和维生素D不足的成人患者中重复给药ERC((骨化二醇)缓释胶囊)、IR骨化二醇、高剂量胆钙化醇以及帕立骨化醇加低剂量胆钙化醇时VMR随时间的变化。
[0019]图5示出了根据实例3的在患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、3或4期慢性肾病(CKD)和维生素D不足的成人患者中重复给药ERC((骨化二醇)缓释胶囊)、IR骨化二醇、高剂量胆钙化醇以及帕立骨化醇加低剂量胆钙化醇时的血清总25
‑
羟基维生素D应答率。
[0020]图6示出了根据实例3的在患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、3或4期慢性肾病(CKD)和维生素D不足的成人患者中重复给药ERC((骨化二醇)缓释胶囊)、IR骨化二醇、高剂量胆钙化醇以及帕立骨化醇加低剂量胆钙化醇时的血浆iPTH降低应答。
[0021]图7示出了根据实例5的羟丙甲纤维素胶囊样品在pH 6.8介质(左)和两阶段溶出
过程(右)中的溶出曲线。
[0022]图8示出了植物胶囊样品在pH 6.8介质(左)、两阶段溶出过程(中)和pH 1.2介质(右/下)中的溶出曲线。
具体实施方式
[0023]本公开的剂型是维生素D化合物，例如25
‑
羟基维生素D的硬胶囊调配物。虽然下文的一般性描述描述了25
‑
羟基维生素D的组合物和用途，但是设想在每种情况下可以使用另一种维生素D化合物代替25
‑
羟基维生素D化合物。还设想在提及25
‑
羟基维生素D的每种情况下，骨化二醇可以是特定25
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种硬胶囊剂型，其包括硬壳胶囊，所述硬壳胶囊容纳固体或半固体组合物，所述固体或半固体组合物包括25
‑
羟基维生素D化合物，所述硬壳胶囊包括纤维素醚和胶凝剂。2.根据权利要求1所述的硬胶囊剂型，其中所述纤维素醚包括烷基链中具有1至4个碳原子的羟烷基取代的纤维素醚。3.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述纤维素醚包括选自由以下构成的组的一者或多者：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。4.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述纤维素醚作为2％水溶液在20℃下的粘度在3cps至15cps或5cps至10cps的范围内或为约6cps。5.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述纤维素醚在所述硬壳胶囊中以在所述硬壳胶囊的约95重量％至99.98重量％的范围内的量存在。6.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述胶凝剂是选自由以下构成的组的一者或多者：天然海藻、天然种子胶、天然植物渗出物、天然水果提取物、生物合成胶和生物合成加工淀粉。7.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述胶凝剂是选自由以下构成的组的一者或多者：藻酸盐、琼脂胶、瓜尔胶、槐豆胶(角豆)、卡拉胶(包含κ
‑
卡拉胶和/或ι
‑
卡拉胶)、他拉胶、阿拉伯胶、印度树胶、大叶卡雅楝树胶(Khaya grandifolia gum)、黄蓍胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯(阿拉伯聚糖)、黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋甘露聚糖(Konjac mannan)、半乳甘露聚糖、海萝聚糖、胞外多糖、黄原胶、乙酰胶、结冷胶、威兰胶、鼠李胶、红藻胶、琥珀酰聚糖、硬葡聚糖、裂裥菌素、罗望子胶、可得然胶、普鲁兰多糖和右旋糖酐。8.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述胶凝剂是选自由以下构成的组的一者或多者：结冷胶、卡拉胶、果胶和普鲁兰多糖。9.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述胶凝剂以在所述硬壳胶囊的0.01重量％至50重量％、或0.1重量％至30重量％、或0.1重量％至20重量％、或0.1重量％至10重量％、或0.1重量％至2重量％或0.1重量％至1.0重量％的范围内的量存在。10.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述硬胶囊壳进一步包括胶凝促进剂。11.根据权利要求10所述的硬胶囊剂型，其中所述胶凝促进剂包括钙阳离子、钾阳离子或钠阳离子。12.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述硬壳胶囊在3号至5号胶囊的范围内，任选地是4号胶囊。13.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物包括：基于所述硬胶囊壳中的填充材料的总重量，约20wt.％至约36wt.％的蜡，任选地是不易消化的蜡，任选地是石蜡；基于容纳在所述硬胶囊壳中的所述组合物的总重量，约25wt.％至约41wt.％的油性媒剂，任选地是不易消化的油，任选地是矿物油。14.根据权利要求13所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物进一步包括：基于容纳在所述硬胶囊壳中的所述组合物的总重量，约2wt.％至约18wt.％的
稳定剂，任选地是纤维素醚，任选地是羟丙甲纤维素。15.根据权利要求13或14所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物进一步包括：基于容纳在所述硬胶囊壳中的所述组合物的总重量，约10wt.％至约26wt.％的乳化剂，任选地是包含长链饱和和不饱和脂肪酸的单甘油基酯和二甘油基酯的混合物，任选地是单酸甘油酯和二酸甘油酯NF的混合物。16.根据权利要求13至15中任一项所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物进一步包括：基于容纳在所述硬壳胶囊中的所述组合物的总重量，约3wt.％至约17wt.％的吸收增强剂，任选地是甘油的脂肪酸酯和PEG酯，任选地是月桂酰聚氧甘油酯(44/14)。17.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物包括以下组分的混合物，其中所有量都以基于容纳在所述硬壳胶囊中的所述组合物的总重量的重量指定：骨化二醇：约0.01％至0.03％或0.0194％；石蜡：约25％至30％、或27.95％；矿物油：约30％至35％、或32.26％；羟丙甲纤维素k100：约7％至13％、或9.98％；单甘油基酯和二甘油基酯：约14.5％至20.5％、或17.5％；月桂酰聚氧甘油酯：约7％至13％、或9.73％；脱水乙醇：约2％至4％、或2.54％；以及BHT：约0.05％至0.05％、或0.02％。18.根据权利要求17所述的硬胶囊剂型，其中容纳在所述硬壳胶囊中的25
‑
羟基维生素D组合物的量小于170mg或在约150mg至约160mg的范围内。19.根据权利要求1至12中任一项所述的硬胶囊剂型，其中包括所述25
‑
羟基维生素D的所述组合物包括以下组分的挤出
‑
滚圆混合物，其中所有量都以基于容纳在所述硬壳胶囊中的所述组合物的总重量的重量指定：骨化二醇：约0.01％至1％、或0.03％；中链三酸甘油酯：约5％至约15％、或10％；丁基化羟基甲苯：约0.01％至约0.05％、或0.03％；微晶纤维素：约30％至约50％、或38.44％；乙基纤维素：约10％至约30％、或20％；山嵛酸甘油酯：约10％至约30％、或20％；低粘度羟丙基甲基纤维素：约3％至约8％、或5％；聚乙二醇化甘油酯：约3％至约8％、或5％；滑石：约0.5％至约2％、或1％；以及调味剂：任选的、或约0.01％至约％、或0.5％。20.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述硬壳胶囊包括以下组分的混合物，其中所有量都以基于硬壳胶囊的总干重的重量指定：结冷胶：约1％至10％、或5％；二氧化钛：约0.01％至4％、或2％；以及
羟丙甲纤维素：qsp100。21.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述硬壳胶囊是4号胶囊。22.根据前述权利要求中任一项所述的硬胶囊剂型，其中所述剂型在酸性介质中，任选地在pH 1.2或pH 1.5酸性介质中并且进一步任选地在37℃下，在两小时内释放不超过约7％或不超过约5％的调配物中的所述25
‑
羟基维生素D。23.根据权利要求22所述的硬胶囊剂型，其中在酸性介质中的所述释放是在pH1.2介质中在37℃下持续两小时，随后在pH 6.8缓冲介质中进行测量来测量的，并且所述剂型在4小时时间点释放至多40％的所述调配物中的所述25

【专利技术属性】
技术研发人员：雷姆，
申请(专利权)人：艾尔金制药有限公司，
类型：发明
国别省市：