抗IL-17A抗体及其用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域。具体地，本发明专利技术涉及特异性结合IL

【技术实现步骤摘要】
抗IL
‑
17A抗体及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域。具体地，本专利技术涉及特异性结合IL
‑
17A的抗体或其抗原结合片段、制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]IL
‑
17(白介素
‑
17)家族细胞因子包含6个成员，分别为IL
‑
17A、IL
‑
17B、IL
‑
17C、IL
‑
17D、IL
‑
17E和IL
‑
17F；IL
‑
17家族中最具代表性的成员是IL
‑
17A。IL
‑
17A于1993年首次在T细胞产物中被发现，在各种T细胞中都有表达。人源IL
‑
17A基因包含155个氨基酸，具有19个氨基酸的信号肽和132个氨基酸的成熟区，相对分子质量为17kDa，以IL
‑
17A同源二聚体或IL
‑
17A/IL
‑
17F异源二聚体的形式存在(Gaffen Sarah L,Nat.Rev.Immunol.，2009，9:556
‑
67)。
[0003]当人体受到侵害或者损伤，迁移到机体受感染或损伤处的淋巴细胞会分泌IL
‑
17A。IL
‑
17A一方面会诱导炎症因子以及趋化因子的表达，从而招募更多的免疫细胞到达炎症部位加剧炎症反应；另一方面，IL
‑
17A还会诱导一些组织修复相关因子的表达，从而加速机体的恢复。虽然IL
‑
17A在宿主抗感染和组织修复过程中起到扩大免疫防御反应和保护机体的作用，但是在很多自身免疫病患者体内IL
‑
17A是高表达的。过高的IL
‑
17A水平会诱导诸多炎症因子的表达，对自身免疫性疾病发展起到恶化作用。诸多动物模型证实，IL
‑
17A的缺失或者IL
‑
17A被抗体中和，可以有效地抑制多种自身免疫疾病病理程度。有证据表明以IL
‑
17A信号通路为靶点治疗自身免疫病，包括类风湿性关节炎(RA)、银屑病、克罗恩氏病、多发性硬化症(MS)、哮喘和红斑狼疮等，均有一定的疗效。
[0004]其中，临床上对银屑病治疗效果的评价通常采用皮损面积与严重性指数PASI(psoriasis area and severity index)，并具体将PASI 75、PASI 90和PASI 100作为治疗成功的重要指标。目前，在临床上有两种针对IL
‑
17A的单克隆抗体Secukinumab(苏金单抗)和ixekizumab以及一种针对IL
‑
17RA的单克隆抗体brodalumab已获批用于治疗中重度斑块型银屑病。有文献报道指出，虽然这三种单克隆抗体治疗中重度斑块型银屑病的PASI 75能达到80％以上，但PASI 100的治疗效果都不超过40％(April W.Armstrong et al.，JAMA.2020；323(19):1945
‑
1960)。因此，为了进一步提高对诸如银屑病等病症的治疗效果，有必要继续开发新的治疗效果更优的靶向IL
‑
17A的药物。

技术实现思路

[0005]在一方面，本专利技术提供一种抗IL
‑
17A抗体或其抗原结合片段，其包含免疫球蛋白的单可变结构域，所述单可变结构域为第一家族、第二家族或第三家族单可变结构域。
[0006](a)第一家族单可变结构域
[0007]在一些实施方案中，所述第一家族单可变结构域包含：
[0008]1)CDR1，其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列：
[0009]Xaa1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Xaa4
‑
S
‑
Xaa5
‑
Xaa6
‑
Xaa7
‑
Xaa8
‑
Xaa9(SEQ ID NO:68)
[0010]其中，
[0011]Xaa1为G或A；Xaa2为F或S；Xaa3为T或I；Xaa4为F或I；Xaa5为S、D或I；Xaa6为Y、F或H；Xaa7为A或P；Xaa8为M或I；Xaa9为S、G或A；
[0012]2)CDR2，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列：
[0013]Xaa10
‑
Xaa11
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
Xaa14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
S
‑
T
‑
Xaa17(SEQ ID NO:69)
[0014]其中，
[0015]Xaa10为T或A；Xaa11为V或I；Xaa12为E、T或不存在；Xaa13为I、S或T；Xaa14为G、A、R或N；Xaa15为G、S或V；Xaa16为S或G；Xaa17为N或D；以及
[0016]3)CDR3，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列：
[0017]D
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Y
‑
E
‑
Xaa21
‑
Xaa22
‑
D
‑
D
‑
Y(SEQ ID NO:70)
[0018]其中，
[0019]Xaa18为W、Y或G；Xaa19为K、T或R；Xaa20为W或Y；Xaa21为V、S或H；Xaa22为I或不存在。
[0020]在优选实施方案中，第一家族单可变结构域包含：
[0021]1)CDR1，其包含SEQ ID NO:17、38、20、23或35的氨基酸序列；
[0022]2)CDR2，其包含SEQ ID NO:18、39、21、24或36的氨基酸序列；以及
[0023]3)CDR3，其包含SEQ ID NO:19、40、22、25或37的氨基酸序列。
[0024]在一具体实施方案中，第一家族单可变结构域包含：
[0025](1)CDR1，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；或者
[0026](2)CDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；或者
[0027](3)CDR1，其包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IL
‑
17A抗体或其抗原结合片段，其包含免疫球蛋白的单可变结构域，所述单可变结构域包含选自以下的CDR1、CDR2和CDR3：(a)CDR1，其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列：Xaa1
‑
Xaa2
‑
Xaa3
‑
Xaa4
‑
S
‑
Xaa5
‑
Xaa6
‑
Xaa7
‑
Xaa8
‑
Xaa9(SEQ ID NO:68)其中，Xaa1为G或A；Xaa2为F或S；Xaa3为T或I；Xaa4为F或I；Xaa5为S、D或I；Xaa6为Y、F或H；Xaa7为A或P；Xaa8为M或I；Xaa9为S、G或A；CDR2，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列：Xaa10
‑
Xaa11
‑
Xaa12
‑
Xaa13
‑
Xaa14
‑
Xaa15
‑
Xaa16
‑
S
‑
T
‑
Xaa17(SEQ ID NO:69)其中，Xaa10为T或A；Xaa11为V或I；Xaa12为E、T或不存在；Xaa13为I、S或T；Xaa14为G、A、R或N；Xaa15为G、S或V；Xaa16为S或G；Xaa17为N或D；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列：D
‑
Xaa18
‑
Xaa19
‑
Xaa20
‑
Y
‑
E
‑
Xaa21
‑
Xaa22
‑
D
‑
D
‑
Y(SEQ ID NO:70)其中，Xaa18为W、Y或G；Xaa19为K、T或R；Xaa20为W或Y；Xaa21为V、S或H；Xaa22为I或不存在；(b)CDR1，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列：Xaa23
‑
Xaa24
‑
I
‑
Xaa25
‑
Xaa26
‑
Xaa27
‑
Xaa28
‑
Xaa29
‑
M
‑
Xaa30(SEQ ID NO:71)其中，Xaa23为A或G；Xaa24为S或F；Xaa25为F或I；Xaa26为N或S；Xaa27为A、I或E；Xaa28为H或Y；Xaa29为A或S；Xaa30为G或N；CDR2，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列：Xaa31
‑
I
‑
T
‑
Xaa32
‑
G
‑
G
‑
Xaa33
‑
T
‑
Xaa34(SEQ ID NO:72)其中，Xaa31为A、S、T或R；Xaa32为S、Y或R；Xaa33为S、N或T；Xaa34为D或N；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:28、31、34或43的氨基酸序列；(c)CDR1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列：G
‑
F
‑
Xaa35
‑
L
‑
D
‑
Xaa36
‑
Xaa37
‑
Xaa38
‑
I
‑
G(SEQ ID NO:73)其中，Xaa35为T或N；Xaa36为D或Y；Xaa37为D或Y；Xaa38为A或G；CDR2，其包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列：C
‑
I
‑
Xaa39
‑
S
‑
S
‑
D
‑
G
‑
S
‑
T
‑
Y(SEQ ID NO:74)其中，Xaa39为S或T；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:46、49或52的氨基酸序列。2.权利要求1的抗体或其抗原结合片段，其中所述单可变结构域包含：1)CDR1，其包含SEQ ID NO:17、38、20、23或35的氨基酸序列；2)CDR2，其包含SEQ ID NO:18、39、21、24或36的氨基酸序列；以及3)CDR3，其包含SEQ ID NO:19、40、22、25或37的氨基酸序列；
或者1)CDR1，其包含SEQ ID NO:26、29、32或41的氨基酸序列；2)CDR2，其包含SEQ ID NO:27、30、33或42的氨基酸序列；以及3)CDR3，其包含SEQ ID NO:28、31、34或43的氨基酸序列；或者1)CDR1，其包含SEQ ID NO:44、47或50的氨基酸序列；2)CDR2，其包含SEQ ID NO:45、48或51的氨基酸序列；以及3)CDR3，其包含SEQ ID NO:46、49或52的氨基酸序列。3.权利要求1或2的抗体或其抗原结合片段，其中所述单可变结构域包含选自以下的CDR1、CDR2和CDR3：(a
‑
1)CDR1，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(a
‑
2)CDR1，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；CDR2，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；以及CDR3，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(a
‑
3)CDR1，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；CD...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘婵娟，郎国竣，张文海，周蕴华，胡宇豪，闫闰，孙兴鲁，雷攀，
申请(专利权)人：三优生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：