阿片类衍生物、其中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿片类衍生物、其中间体及其制备方法。本发明专利技术提供了一种式A6所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤S7：在钯催化剂、式L1所示的膦配体和碱作用下，将式A5所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到式A6所示的化合物，即可。利用本发明专利技术的合成线路以及中间体可以采用廉价易得的香草醛和异香草醛为起始原料来实现了阿片类化合物的制备，为其放大生产提供了可能。提供了可能。提供了可能。

【技术实现步骤摘要】
阿片类衍生物、其中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种阿片类衍生物、其中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]纳曲酮(naltrexone)，其化学结构式为是阿片受体纯拮抗剂，其对μ
‑
，δ
‑
，κ
‑
阿片受体均有阻断作用，能明显的减弱或完全阻断阿片受体且作用时间长，是于1984年被FDA批准的一类口服药，可用于阻断对阿片药物和酒精的依赖性。
[0003]丁丙诺啡(Buprenorphine)，其化学结构式为是阿片受体部分激动剂，对于术后止痛，癌症引发的癌性痛，烧伤，心绞痛或由于过度疲劳引起的肢体痛等具有镇痛作用，并且该药持续时间长，一般在6
‑
8个小时。同时，也可以用作戒瘾的维持治疗，能够打破人体的紧张感。
[0004]从结构上看，纳曲酮分子具有较为复杂的五环骨架和四个连续的手性中心，而丁丙诺啡则含有更复杂的六环骨架且具有七个连续手性中心，但纳曲酮和丁丙诺啡具有相似的主要骨架，可以通过共同中间体进行发散合成。目前，纳曲酮和丁丙诺啡类化合物的合成主要是从罂粟中提取的生物碱蒂巴因(Thebaine)出发，通过进一步化学转化实现的半合成，而从普通化合物为起始原料制备纳曲酮和丁丙诺啡的化学合成方法，至今未见报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的上述缺陷，从而提供了一种阿片类衍生物、其中间体及其制备方法。
[0006]一方面，本专利技术提供了一种式A6所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤S7：
[0007]在钯催化剂、式L1所示的膦配体和碱作用下，将式A5所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到式A6所示的化合物，即可，
[0008][0009]其中，R1和R2独立地为H、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；
[0010]R3独立地为C
1～7
烷基、C
3～7
环烷基或C
6～20
芳基；
[0011]R5、R6和R7独立地为C
1～10
烷基、C
3～10
取代环烷基或被C
1～10
烷基取代的C
3～10
取代环烷基。
[0012]所述式A6所示的化合物的制备方法(以下简称步骤S7)中，所述去芳构化环化反应的反应条件、试剂种类及用量可以为本领域该类型反应的常规条件、试剂种类及用量，本专利技术优选如下。
[0013]步骤S7中，所述去芳构化环化反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
[0014]步骤S7中，所述钯催化剂可为氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，例如氯化钯。
[0015]步骤S7中，所述钯催化剂与所述式A5所示的化合物的摩尔比值可为0.01～0.5，例如0.1。
[0016]步骤S7中，所述式L1所示的膦配体可为三叔丁基膦、三环己基膦和二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦中的一种或多种，例如二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦。
[0017]步骤S7中，所述式L1所示的膦配体与所述式A5所示的化合物的摩尔比值可为0.01～0.5，例如0.1～0.5。
[0018]步骤S7中，所述碱可为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾。
[0019]步骤S7中，所述有机溶剂可为亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，优选酰胺类溶剂。所述酰胺类可为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)和/或N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMA)，优选N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0020]步骤S7中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述式A5所示的化合物的体积质量比可为5～100mL/g，例如10～30mL/g。
[0021]步骤S7中，所述去芳构化环化反应的温度可为80℃～180℃，例如100℃～130℃，又例如120℃。
[0022]步骤S7中，所述去芳构化环化反应的进程可采用本领域常规的监测方法进行监测(例如TLC或LCMS)，一般以所述式A5所示的化合物消失或不再反应时作为反应的终点。所述反应的时间可为8
‑
24小时，例如12小时。
[0023]步骤S7中，所述去芳构化环化反应后，还可包括下述后处理步骤，所述后处理步骤可为此类反应常规的后处理操作，例如包括萃取、干燥、浓缩和纯化中的一种或多种。所述萃取的溶剂可为二氯甲烷。所述的干燥可为无水硫酸钠干燥。所述浓缩可为减压蒸馏。所述纯化可为柱层析。
[0024]步骤S7可包括以下步骤：向所述钯催化剂、式L1所示的膦配体、碱和式A5所示的化
合物的混合物中加入所述有机溶剂，进行所述去芳构化环化反应。
[0025]在本专利技术的某一方案中，R1可为H。
[0026]在本专利技术的某一方案中，R2可为H。
[0027]在本专利技术的某一方案中，R3可为C
3～7
环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，又例如环丙基。
[0028]在本专利技术的某一方案中，所述式A6所示的化合物优选
[0029]在本专利技术的某一方案中，所述式A5所示的化合物优选
[0030]在本专利技术的某一方案中，所述式A6所示的化合物的制备方法还可包括以下式A5所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤S6：在脱保护试剂作用下，将式A5
‑
3在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到所述式A5所示的化合物，即可，
[0031][0032]其中，R1、R2和R3的定义同前所述，P为羟基保护基。
[0033]在本专利技术的某一方案中，所述式A5所示的化合物的制备方法(以下简称步骤S6)中，所述脱保护反应的反应条件、试剂种类及用量可以为本领域该类型反应的常规条件、试剂种类及用量，本专利技术优选如下。
[0034]步骤S6中，所述脱保护反应可在惰性气体保护下进行。所述惰性气体可为本领域常规的保护气体，例如氮气和/或氩气，又例如氮气。
[0035]步骤S6中，所述脱保护试剂可为四丁基氟化铵。
[0036]步骤S6中，所述脱保护试剂与所述式A5
‑
3所示的化合物的摩尔比值可为1～5，例如1.1。
[0037]步骤S6中，所述有机溶剂可为醚类溶剂和/或氯代烃类溶剂，优选醚类溶剂。所述醚类溶剂可为四氢呋喃、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚(MTBE)中的一种或多种，优选四氢呋喃。
[0038]步骤S6中，所述有机溶剂的用量可不做具体限定，只要不影响反应进行即可。所述有机溶剂与所述式A5
‑
3所示的化合物的体积质量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式A6所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤S7：在钯催化剂、式L1所示的膦配体和碱作用下，将式A5所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的去芳构化环化反应，得到式A6所示的化合物，即可，其中，R1和R2独立地为H、C
1～10
烷基、C
1～10
烷氧基、C
3～10
环烷基或C
6～20
芳基；R3独立地为C
1～7
烷基、C
3～7
环烷基或C
6～20
芳基；R5、R6和R7独立地为C
1～10
烷基、C
3～10
取代环烷基或被C
1～10
烷基取代的C
3～10
取代环烷基。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S7中，所述钯催化剂为氯化钯、二(乙腈)氯化钯、三氟甲磺酸钯和乙酸钯中的一种或多种，例如氯化钯；和/或，步骤S7中，所述钯催化剂与所述式A5所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1；和/或，步骤S7中，所述式L1所示的膦配体为三叔丁基膦、三环己基膦和二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦中的一种或多种，例如二(1
‑
金刚烷基)正丁基膦；和/或，步骤S7中，所述式L1所示的膦配体与所述式A5所示的化合物的摩尔比值为0.01～0.5，例如0.1～0.5；和/或，步骤S7中，所述碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钾；和/或，步骤S7中，所述有机溶剂为亚砜类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如N,N
‑
二甲基甲酰胺和/或N,N
‑
二甲基乙酰胺，优选N,N
‑
二甲基甲酰胺；和/或，步骤S7中，所述有机溶剂与所述式A5所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如10～30mL/g；和/或，步骤S7中，所述去芳构化环化反应的温度为80℃～180℃，例如100℃～130℃；和/或，步骤S7中，所述去芳构化环化反应的反应时间为8
‑
24小时，例如12小时；和/或，步骤S7包括以下步骤：向所述钯催化剂、式L1所示的膦配体、碱和式A5所示的化合物的混合物中加入所述有机溶剂，进行所述去芳构化环化反应；和/或，R1为H；所述式A6所示的化合物优选
和/或，R2为H；所述式A5所示的化合物优选和/或，R3为C
3～7
环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，又例如环丙基。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：步骤S4：在铑催化剂和配体作用下，将式A5
‑
1所示的化合物在有机溶剂中与氢气进行如下所示的不对称氢化反应，得到所述式A5
‑
2所示的化合物，即可，步骤S5：在碱作用下，将式A5
‑
2所示的化合物和式B5
‑
2所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的取代反应，得到所述式A5
‑
3所示的化合物，即可，步骤S6：在脱保护试剂作用下，将式A5
‑
3在有机溶剂中进行如下所示的脱保护反应，得到所述式A5所示的化合物，即可，其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1所述，P为羟基保护基。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香烃类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，例如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种，优选甲醇；和/或，步骤S4中，所述有机溶剂与所述式A5
‑
1所示的化合物的体积质量比为1～20mL/g，例如2.5～10mL/g，又例如7.5mL/g；和/或，步骤S4中，所述铑催化剂为Rh(nbd)2BF4；
和/或，步骤S4中，所述铑催化剂与所述式A5
‑
1所示的化合物的摩尔比值为0.001～0.1，例如0.01；和/或，步骤S4中，所述配体为(2R,2
’
R,3R,3
’
R)
‑
WingPhos；和/或，步骤S4中，所述配体与所述式A5
‑
1所示的化合物的摩尔比值为0.001～0.1，例如0.01；和/或，步骤S4中，所述不对称氢化反应的压力为1atm～50atm，例如400psi；和/或，步骤S4中，所述不对称氢化反应的温度为10℃～50℃，例如35℃；和/或，步骤S4中，所述不对称氢化反应的反应时间为10
‑
24小时，例如15小时；和/或，步骤S5中，所述碱为有机碱，优选三乙胺；和/或，步骤S5中，所述碱与所述式A5
‑
2所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如2；和/或，步骤S5中，所述有机溶剂为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷；和/或，步骤S5中，所述有机溶剂与所述式A5
‑
2所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如10～30mL/g，又例如13mL/g；和/或，步骤S5中，所述式B5
‑
2所示的化合物与所述式A5
‑
2所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如2；和/或，步骤S5中，所述取代反应的温度为10～50℃，例如20～35℃；和/或，步骤S5中，所述取代反应的反应时间为4～12小时，例如6小时；和/或，步骤S5包括以下步骤：将所述式A5
‑
2所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，形成混合物溶液，向所述混合物溶液中加入所述式B5
‑
2所示的化合物和碱脱保护试剂，进行所述取代反应；和/或，步骤S6中，所述脱保护试剂为四丁基氟化铵；和/或，步骤S6中，所述脱保护试剂与所述式A5
‑
3所示的化合物的摩尔比值为1～5，例如1.1；和/或，步骤S6中，所述有机溶剂为醚类溶剂和/或氯代烃类溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选四氢呋喃；和/或，步骤S6中，所述有机溶剂与所述式A5
‑
3所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g，例如10～30mL/g，又例如23mL/g；和/或，步骤S6中，所述脱保护反应的温度为10～50℃，例如20～35℃；和/或，步骤S6中，所述脱保护反应的反应时间为1～5小时，例如1小时；和/或，步骤S6包括以下步骤：所述式A5
‑
3所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，形成混合物溶液，向所述混合物溶液中加入所述脱保护试剂，进行所述脱保护反应；和/或，P为硅醚保护基或碳酸酯类保护基，例如三甲基硅醚保护基、叔丁基二甲基硅醚保护基、叔丁基二苯基硅醚保护基、COOEt或COOMe，优选叔丁基二苯基硅醚保护基。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤S3：在POCl3作用下，将式A4所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的环化反应，得到所述式A5
‑
1所示的化合物，即可，
其中，R1和R2的定义如权利要求1所述，P的定义如权利要求3所述。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述POCl3与所述式A4所示的化合物的摩尔比值为2.0～4.0，例如3.0；和/或，步骤S3中，所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂和/或酰胺类溶剂，例如二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷；和/或，步骤S3中，所述有机溶剂与所述式A4所示的化合物的体积质量比为5～20mL/g，例如8mL/g；和/或，步骤S3中，所述环化反应的温度为50～85℃，例如75℃；和/或，步骤S3中，所述环化反应的反应时间为1～12小时，例如3小时；和/或，所述式A4所示的化合物为所述式A5
‑
1所示的化合物为7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：步骤S0：在氧化剂作用下，将式A2
‑
3所示的化合物在有机溶剂中进行Pinnick氧化反应，得到所述式A2所示的化合物，即可，步骤S1：在催化剂作用下，将式1所示的化合物和式A2所示的化合物在有机溶剂中进行如下所示的缩合反应，得到所述式A3所示的化合物，即可，步骤S2：在碱和羟基保护剂P
‑
Hal作用下，将式A3所示的化合物在有机溶剂中进行如下
所示的缩合反应，得到所述式A4所示的化合物，即可，其中，R1和R2的定义如权利要求1所述，P的定义如权利要求4所述，Hal为卤素。8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S0中，所述氧化剂为亚氯酸钠；和/或，步骤S0中，所述氧化剂与所述式A2
‑
3所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如1.2；和/或，步骤S0中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂，其中，所有机溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂中的一种或多种，例如四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环和叔丁醇中的一种或多种，优选叔丁醇；所述有机溶剂和水的体积比可为1:(5～10)，例如1:7.5；和/或，步骤S0中，所述有机溶剂与所述式A2
‑
3所示的化合物的体积质量比为5～20mL/g；和/或，步骤S0中，所述Pinnick氧化反应的温度为15～35℃，例如20℃；和/或，步骤S1中，所述催化剂为“二环己基碳二亚胺和4
‑
二氨基吡啶”、2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯和羰基二咪唑中的一种或多种，优选“二环己基碳二亚胺和4
‑
二氨基吡啶”，所述二环己基碳二亚胺与所述4
‑
二氨基吡啶的摩尔比值为1～2；和/或，步骤S1中，所述催化剂与所述式A2所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如2.4；和/或，步骤S1中，所述式A1所示的化合物与所述式A2所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如1.05；和/或，步骤S1中，所述有机溶剂为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷；和/或，步骤S1中，所述缩合反应的温度为10～30℃，例如20℃；和/或，步骤S1中，所述缩合反应的反应时间为8～24小时，例如12小时和/或，步骤S2中，所述碱为有机碱，例如吡啶类碱或咪唑类碱，又例如咪唑；和/或，步骤S2中，所述碱与所述式A3所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如2；和/或，步骤S2中，所述羟基保护剂P
‑
Hal为三叔丁基氯化硅或叔丁基二苯基氯化硅，优选叔丁基二苯基氯化硅；和/或，步骤S2中，所述羟基保护剂P
‑
Hal与所述式A3所示的化合物的摩尔比值为1～2，例如1.2；和/或，步骤S2中，所述有机溶剂为氯代烷烃类和/或酰胺类，例如二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷和氯仿中的一种或多种，优选二氯甲烷；和/或，步骤S2中，所述有机溶剂与所述式A3所示的化合物的体积质量比为1～10mL/g，例如3～6mL/g；和/或，步骤S2中，所述缩合反应的温度为10～30℃，例如20℃；和/或，步骤S2中，所述缩合反应的反应时间为5
‑
12小时，例如8小时。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下式A2
‑
3所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：将式A2
‑
2所示的化合物进行如下所示的增碳反应，得到所述式A2所示的化合物；其中，所述增碳反应包括以下步骤：(i)在碱作用下，将式A2
‑
2所示的化合物和氯乙酸酯在有机溶剂中进行Darzens反应，得到Darzens反应产物；(ii)在碱作用下，将所述Darzens反应产物进行水解反应，得到水解反应产物；(iii)在酸作用下，将所述水解反应产物在溶剂中进行脱羧反应，得到式A2
‑
3所示的化合物，即可；其中，R1和R2的定义如权利要求1所述。10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应中，所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，例如氯乙酸乙酯；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应中，所述氯乙酸酯的当量为1.2～2.0，例如1.3；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应中，所述碱为烷基醇钠或烷基醇钾，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，又例如甲醇钠；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应中，所述碱与所述式A2
‑
2所示的化合物的摩尔比值为1.2～2.0，例如1.3；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应中，所述有机溶剂为醇类溶剂和/或醚类溶剂，例如甲醇；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应的温度为0～35℃，例如25℃；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应的反应时间为1～5小时，例如3小时；和/或，所述增碳反应中，所述Darzens反应包括以下步骤：所述式A2
‑
2所示的化合物溶解在所述有机溶剂中，形成混合物溶液，向所述混合物溶液中加入所述氯乙酸酯和所述碱，进行所述Darzens反应；和/或，所述增碳反应中，所述水解反应中，所述碱为碱金属的氢氧化物，例如氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，所述增碳反应中，所述水解反应中，所述碱与所述式A2
‑
2所示的化合物的摩尔比值为1～3，例如1.3；和/或，所述增碳反应中，所述水解反应的温度为10～30℃，例如25℃；和/或，所述增碳反应中，所述水解反应的反应时间为3～5小时，例如4小时；和/或，所述增碳反应中，所述脱羧反应中，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸和磷酸二氢钾中的一种或多种，优选磷酸二氢钾；和/或，所述增碳反应中，所述脱羧反应中，所述酸为10～50％的酸溶液，例如50％的磷酸二氢钾溶液；和/或，所述增碳反应中，所述脱羧反应中，所述酸与所述式A2
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文军，曹振，
申请(专利权)人：国科大杭州高等研究院，
类型：发明
国别省市：