一种功能性医用涂层及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种功能性医用涂层，包括第一涂层和第二涂层，第一涂层涂覆在基材表面，第二涂层涂覆在第一涂层表面，第一涂层通过第一涂层材料的反应性官能团与官能化的基材表面形成化学键连接，第一涂层材料为具有多个末端官能团的多支链聚合物分子，多个末端官能团的多支链聚合物分子含至少三个支链主体及至少三个位于支链末端的反应性官能团，反应性官能团为环氧基或异氰酸酯基；第二涂层通过第一涂层材料的反应性官能团与第二涂层材料中的官能团形成化学键连接，第二涂层材料为侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物。该医用涂层表现出显著的抗蛋白吸附和细胞黏附性能，可有效减少血栓的形成。本发明专利技术还提供一种功能性医用涂层的制备方法。层的制备方法。层的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种功能性医用涂层及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医疗器械
，尤其涉及一种功能性医用涂层及其制备方法。

技术介绍

[0002]体液特别是血液接触医疗器械，如血管移植物，支架，心脏瓣膜和医用导管等，会由于形成血栓，而导致医疗器械失效。医疗器械的生物材料特别是与血液直接接触的器械生物材料表面通过激活一系列相互关联的过程来激活凝血反应，其中包括蛋白质的吸附以及血小板和白细胞的粘附等。蛋白质的吸附在整个凝血反应中具有关键作用，生物材料上血小板的活化通过血小板粘附在生物材料吸附的蛋白质(主要是纤维蛋白原)上发生，并通过生物材料诱导的凝血级联和其他系统的活化间接发生。因此，预防蛋白质和细胞吸附，避免凝血酶生成和纤维蛋白形成，以及避免血小板活化是防止血栓形成并导致医疗器械失效的关键技术手段。
[0003]对抗生物材料表面血栓形成的方法和技术包括对医疗器械所采用的生物材料表面进行修饰，使改性界面具有对抗蛋白质吸附和细胞沉积的功能，和/或给予抗凝药物，及将抗凝药物接枝或包埋在血液接触表面层。磷脂酰胆碱是非活化细胞膜外表面上的主要脂质，它具有抵抗蛋白质和细胞粘附的功能，其可能的机理是因为它的两性离子极性头端基团在生理pH下是电中性的。受此启发，将磷酸胆碱头端基团化学接枝到金属或聚合物表面上，或合成含磷酸胆碱头端基团的聚合物并将该聚合物涂覆在医疗器械表面，这些方案已经在体外实验、动物模型及一些临床应用中表现出降低器械表面的蛋白质吸附，降低细胞黏附，防止血小板活化的功效。
[0004]磷酸胆碱类涂层被认为是一种不采用含有活性抗凝药物成分的抗凝涂层，其作为一种生物惰性涂层被用于与血液接触医疗器械的涂层上以对抗血栓的形成。最早使用磷酸胆碱作为涂层是HUNTER导丝，将高分子量的含2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)的共聚物涂覆在金属表面形成物理包封层，用于防止临床上短时间使用过程中血栓的生成。该种技术中共聚物比例和分子量的大小决定了涂层牢固度、涂层润滑性能和抗凝性能之间的平衡。后来出现以交联MPC聚合物为涂层在冠状动脉支架BiodivYsio
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的应用，其临床和动物实验结果均支持涂层在体内的长期稳定性和安全性,为其用于冠状动脉支架的载药涂层提供了事实依据，因此，交联MPC聚合物被也被作为冠脉金属载药支架中药物涂层的药物载体。虽然MPC聚合物在实现载药支架的产品特性的载药性能上表现出稍快的药物释放性能，然而其生物相容性毋庸置疑。
[0005]上述事实为磷酸胆碱聚合物作为医疗器械涂层的应用切实提供了有利的证据，可证明这种仿生材料绝佳的生物相容性，但是需要更多的创新思路和研究工作来确证其在减少蛋白质吸收，减低细胞粘附，并因此达到抗血栓形成的作用。

技术实现思路

[0006]鉴于上述问题，本专利技术的目的之一在于提供一种功能性医用涂层，该医用涂层是
应用于医疗器械的表面涂层，且该医用涂层表现出显著的抗蛋白吸附和细胞黏附性能，可有效减少血栓的形成。
[0007]为实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种功能性医用涂层，适用于医疗器械表面，包括第一涂层和第二涂层，所述第一涂层涂覆在基材表面，所述第二涂层涂覆在所述第一涂层表面，
[0008]所述第一涂层通过第一涂层材料的反应性官能团与官能化的所述基材表面形成化学键连接，
[0009]所述第一涂层材料为多个末端官能团的多支链聚合物分子，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子含至少三个支链主体及至少三个位于支链末端的反应性官能团，所述反应性官能团为环氧基或异氰酸酯基；
[0010]所述第二涂层通过所述第一涂层材料的反应性官能团与第二涂层材料中的官能团形成化学键连接，所述第二涂层材料为侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物。
[0011]与现有技术相比，本专利技术的功能性医用涂层，借助第一涂层通过第一涂层材料的反应性官能团与官能化的所述基材表面形成化学键连接，所述第二涂层通过所述第一涂层材料的反应性官能团与第二涂层材料中的官能团形成化学键连接，从而获得牢固稳定的涂层结构，尤其是，借助第一涂层材料的环氧基或异氰酸酯基与侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物结合在最外层，使得涂层表现出显著的抗蛋白吸附和细胞黏附性能，可减少血栓形成，还提供了缩短双联抗血小板药物使用时间的可能性，因此能够降低抗凝药物对系统的不良影响。
[0012]在一些实施例中，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子中支链主体为聚氧乙烯。
[0013]在一些实施例中，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子的结构式如下：
[0014][0015]其中，X为提供多醇羟基和/或多酚羟基的核心分子；F
i
为反应性官能团；(L
i
)m为聚乙二醇链段；n≥3。
[0016]在一些实施例中，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子包括多臂聚乙二醇环氧、多臂聚乙二醇异氰酸酯中的至少一种。
[0017]在一些实施例中，所述多臂聚乙二醇环氧包括3臂聚乙二醇环氧、4臂聚乙二醇环氧、6臂聚乙二醇环氧中的至少一种。
[0018]在一些实施例中，所述多臂聚乙二醇异氰酸酯包括3臂聚乙二醇异氰酸酯、4臂聚乙二醇异氰酸酯、8臂聚乙二醇异氰酸酯中的至少一种。
[0019]在一些实施例中，所述侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物，其结构式如下：
[0020][0021]其中，m1/m2≥30/70，优选为40/60到60/40；
[0022]R1代表乙基；
[0023]磷酸胆碱单体为2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱；
[0024]R2代表H或烷基；
[0025]X
‑
NH2代表乙烯基上的氨基取代结构，例如烷基胺，酰胺氨基，酯基氨基等。
[0026]在一些实施例中，所述侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物中的2
‑
甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱的摩尔百分数不低于30％。
[0027]在一些实施例中，所述侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物的分子量不低于10,000道尔顿。
[0028]本专利技术的目的之二在于提供一种功能性医用涂层的制备方法，包括步骤：
[0029](1)对基材表面进行官能化处理，以在基材表面接枝单分子层氨基或羟基；
[0030](2)将步骤(1)处理后的基材浸泡于含有第一涂层材料的溶液中进行选择性反应，使得第一涂层材料的多个末端官能团的多支链聚合物分子以化学键键接在基材表面形成第一涂层；
[0031](3)将步骤(2)处理后的基材浸泡于含有第二涂层材料的溶液中进行选择性反应，使得第二涂层材料的含有磷酸胆碱头端基团的共聚物以化学键与第一涂层材料键接形成第二涂层。
[0032]本专利技术的有益效果有：
[0033](1)第一涂层与基材表面及第二涂层之间的结合方式全部为化学键键接，可提供牢固稳定的涂层结构；
[0034](2)第一涂层材料为多个末端官能团的多支链聚合物分子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种功能性医用涂层，其特征在于，包括第一涂层和第二涂层，所述第一涂层涂覆在基材表面，所述第二涂层涂覆在所述第一涂层表面，所述第一涂层通过第一涂层材料的反应性官能团与官能化的所述基材表面形成化学键连接，所述第一涂层材料为具有多个末端官能团的多支链聚合物分子，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子含至少三个支链主体及至少三个位于支链末端的反应性官能团，所述反应性官能团为环氧基或异氰酸酯基；所述第二涂层通过所述第一涂层材料的反应性官能团与第二涂层材料中的官能团形成化学键连接，所述第二涂层材料为侧链具有官能团氨基的磷酸胆碱聚合物。2.根据权利要求1所述的功能性医用涂层，其特征在于，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子中支链主体为聚氧乙烯。3.根据权利要求1所述的功能性医用涂层，其特征在于，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子的结构式如下：其中，X为提供多醇羟基和/或多酚羟基的核心分子；F
i
为反应性官能团；(L
i
)m为聚乙二醇链段；n≥3。4.根据权利要求3所述的功能性医用涂层，其特征在于，所述多个末端官能团的多支链聚合物分子包括多臂聚乙二醇环氧、多臂聚乙二醇异氰酸酯中的至少一种。5.根据权利要求4所述的功能性医用涂层，其特征在于，所述多臂聚乙二醇环氧包括3臂聚乙二醇环氧、4臂聚乙二醇环氧、6臂聚乙二醇环氧中的至少一种。6.根据权利要求4...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑雪飚，陈福隆，王媛，张颖，
申请(专利权)人：杰美特涂层科技厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：