一种治疗EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌的药物组合物制造技术

技术编号:36746734 阅读:30 留言:0更新日期:2023-03-04 10:29
本发明专利技术公开了一种治疗EGFR

【技术实现步骤摘要】
一种治疗EGFR

TKI耐药的非小细胞肺癌的药物组合物


[0001]本专利技术涉及医药
,具体涉及一种用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物。

技术介绍

[0002]非小细胞肺癌(Non

small cell lung cancer,NSCLC)是除小细胞肺癌(SCLC)以外、所有来源于肺上皮的各种类型癌症的集合体。根据组织结构的不同分为三种主要亚型:鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是控制上皮细胞生长和存活的关键因子,其高表达或异常激活与包括非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种癌症的肿瘤进展和治疗耐药有关,因此,常被用于上皮恶性肿瘤的靶向治疗。
[0003]表皮生长因子受体抑制剂(EGFRi)是一种小分子抑制剂,通过与ATP竞争EGFR胞内酪氨酸激酶催化位点阻断EGFR的激酶活性,从而抑制肺癌细胞的恶性增殖。然而,大量的临床数据和实验数据表明,经过EGRFi治疗后,多数患者会出现获得性耐药。
[0004]研究表明,获得性T790M突变是晚期EGFR突变患者中最常见的耐药原因,多数患者在一线使用EGRFi后出现T790M突变。目前,已有多种EGFR突变选择性EGRFi被开发,以治疗因T790M突变而产生获得性耐药的患者,如奥希替尼。奥希替尼(Osimertinib)为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,分子式为C
28
>H
33
N7O2,结构式如下:
[0005][0006]然而,接受第三代EGFR

TKI治疗的患者尽管初始反应较好,但是仍会产生获得性耐药。针对第三代EGFR

TKI的耐药性,目前已经发现的继发耐药机制中EGFR基因的次级突变是导致第三代EGRFi(如奥希替尼)耐药的重要原因,目前发现的潜在耐药突变位点有C797S、L718、G796、L792等。另外,旁路通路的代偿性激活会引起继发性耐药,例如,研究发现,MET基因扩增使AKT异常激活,促进下游mTOR通路的激活,从而促进肿瘤细胞的增殖。此外,HER2的异常上调、AXL通路的代偿性激活、IGF1R介导的AKT激活也在第三代EGRFi继发性耐药中发挥重要的作用。虽然多种耐药机制已经被发现,但大约三分之一的病例中产生第三代EGRFi的继发耐药性机制仍不明确。
[0007]由于单一用药使人体对特定药物产生耐药性的概率较大,疗效不理想,故临床上常采用抗肿瘤药物与抗体、抑制剂、增敏剂等进行联合化疗,减小化疗药物毒副作用,增加药物抗肿瘤效果。至今为止,没有关于奥希替尼和大麻素I型受体(CNR1)反向激动剂联合用
于治疗非小细胞肺癌的研究报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的非小细胞肺癌的药物组合物,以解决现有技术中存在的非小细胞肺癌患者在治疗过程中出现的疗效欠佳和耐药性等问题。
[0009]为实现上述目的,本专利技术采用如下技术方案:
[0010]本专利技术提供了奥希替尼和大麻素I型受体反向激动剂联合在制备治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物中的应用。
[0011]本专利技术研究表明,大麻素I型受体反向激动剂能够增敏奥希替尼在治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌中的应用,两者联用增强奥希替尼的疗效,为老药新用提供依据。
[0012]进一步的,所述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌为奥希替尼耐药的非小细胞肺癌。
[0013]优选的,所述大麻素I型受体反向激动剂可以为但不限于利莫那班。利莫那班(Rimonabant)是一种可口服的CNR1反向激动剂,中文名5

(4

氯苯基)
‑1‑
(2,4

二氯苯基)
‑4‑
甲基

N

(1

哌啶基)

1H

吡唑
‑3‑
甲酰胺,分子式为C
22
H
21
Cl3N4O,结构式如下:
[0014][0015]优选的,所述药物中利莫那班与奥希替尼的摩尔比为1~32:1。
[0016]进一步优选,所述药物中利莫那班与奥希替尼的摩尔比为3~8:1。
[0017]更优选的,所述药物中利莫那班与奥希替尼的摩尔比为4:1。
[0018]进一步的,本专利技术提供了一种药物制剂,包括上述药物有效成分,以及药学上可接受的载体。
[0019]优选的,所述药学上可接受的载体为填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。
[0020]优选的,所述药物的制剂形式为口服制剂,具体制剂形式可以为但不局限于口服片剂、颗粒剂、注射剂、胶囊。
[0021]本专利技术提供了一种用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物,包括有效剂量的利莫那班和奥希替尼,以及药学上可接受的载体。
[0022]与现有技术相比,本专利技术具备的有益效果:
[0023]本专利技术研究表明,奥希替尼与大麻素I型受体反向激动剂联合,对EGFR

TKI耐药的NSCLC细胞的抑制率显著高于单独用药,两者联合用药对EGFR

TKI耐药的NSCLC细胞具有协同抑制作用。联合用药具有单独用药不可相比的优势,应用较小的药物剂量就能起到单独用药产生的疗效,降低肿瘤细胞的耐药性,降低药物所带来的毒副作用,应用前景更加广
阔。
附图说明
[0024]图1为不同浓度组合的奥希替尼联合利莫那班对NCI

H1975

OR细胞的增殖抑制率(n=1)。
[0025]图2固定浓度的利莫那班联合不同浓度的奥希替尼对NCI

H1975

OR细胞的增殖抑制率(n=1)。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明。以下实施例仅用于说明本专利技术,不用来限制本专利技术的适用范围。在不背离本专利技术精神和本质的情况下,对本专利技术方法、步骤或条件所做的修改或替换,均属于本专利技术的范围。
[0027]下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料。实施例1奥希替尼联合利莫那班对奥希替尼耐药的肺癌NCI

H1975细胞的增殖抑制作用
[0028]1、实验原料
[0029](1)NCI

H1975细胞,由中国科学院干细胞库提供。NCI

H1975奥希替尼耐药细胞(NCI<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.奥希替尼和大麻素I型受体反向激动剂联合在制备治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌为奥希替尼耐药的非小细胞肺癌。3.如权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述大麻素I型受体反向激动剂为利莫那班。4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物中利莫那班与奥希替尼的摩尔比为1~32:1。5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物中利莫那班与奥希替尼的摩尔比为3~8:1。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员:代晓阳何俏军严芳洁杨波朱虹葛孚晶
申请(专利权)人:浙江大学智能创新药物研究院
类型:发明
国别省市:

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