一种钾通道调节剂、组合物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物，具有通式Ⅰ所示的结构，或其立体异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物。本发明专利技术同时公开了一种含有上述化合物的组合物、制剂和应用。本发明专利技术化合物对KCNQ2/3钾离子具有明显的激活作用，可用于治疗与钾通道离子流相关疾病的用途，特别是治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。中枢神经系统疾病药物方面的应用。中枢神经系统疾病药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种钾通道调节剂、组合物及应用


[0001]本专利技术属于药物合成和设计
，具体是涉及一类调节钾通道的化合物或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用。所述的化合物具有调节钾通道功能，可用于治疗从KCNQ通道开放剂中获益的疾病或障碍。

技术介绍

[0002]中枢神经系统疾病的治疗一直是医学领域的难题。传统药物无法防治急慢性中枢神经系统损伤、阿尔采末病、帕金森病、癫痫等中枢神经系统疾病。
[0003]细胞所处的化学环境跟细胞膜上的离子通道息息相关，离子通道是调节神经元兴奋性的关键，因此离子通道成为治疗中枢神经系统疾病的最直接的靶点。已知大约超过10％的钾离子通道亚型与人类的中枢神经系统疾病相关，体现在许多不同方面，例如从直接控制神经元兴奋性和离子环境的体内平衡到通过代谢的间接作用。
[0004]目前共发现KCNQ1～5五种类型，KCNQ钾离子通道是钾离子通道超家族的重要分支，其基因突变与许多遗传性疾病有关。其中，KCNQ1(KvLQT)主要分布于心肌，50％的遗传性LQT综合征与KCNQ1突变有关。KCNQ2和KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症(BFNC)与KCNQ2、KCNQ3基因突变后引起的M电流下调有关。KCNQ4多表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症(DFNA)与KCNQ4基因突变有关。KCNQ5多表达于肌肉组织。
[0005]KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向。瑞替加滨在2011年6月被美国FDA批准上市，作为治疗顽固性癫痫的部分发作，其体内体外的优异表现和成功上市证明KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。并且，体内外研究表明，瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病、疼痛中也具有潜在的治疗作用。同时，由于KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂在众多疾病的治疗领域也具有十分广阔的应用前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种新颖的具有调节钾通道功能的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0007]本专利技术还提供了一种包括上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0008]本专利技术同时提供了一种上述化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗从KCNQ通道开放剂中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。
[0009]本专利技术的所述化合物对治疗和预防受钾离子通道活性影响的疾病和病症有效果，可用于治疗多种疾病、障碍。
[0010]为实现上述目的，本专利技术提供了如I式所示的化合物，
[0011][0012]或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；
[0013]其中：
[0014]环A为苯环或者含有1
‑
2选自N、O或S杂原子的5
‑
8元杂环；
[0015]R1选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烯基、C1‑
C8烯氧基、螺烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、C1‑
C8烷硫基、C1‑
C8烷酰基、C1‑
C8烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C1‑
C8烯氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、烷硫基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基可进一步的被R8取代；
[0016]R2各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基；
[0017]或者两个R2连接同一个原子，两个R2可以不相同或者相同，与它们连接的原子形成3～6元环或者3～6元杂环；
[0018]R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基、螺烷基；
[0019]n选自0、1、2；
[0020]m选自0、1、2、3、4、5；
[0021]X1和X2各自独立的选自
‑
CRaRb、
‑
NRa、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
；
[0022]Ra、Rb各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烷氨基、C3‑
C8环烷基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基；
[0023]‑‑‑
表示化学键存在或者不存在；
[0024]Z选自O或者(CH2)
p
，p为1
‑
6的整数；
[0025]R3为C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基，C2‑
C8链烯基或C2‑
C8炔基，其中所述的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基，C2‑
C8链烯基或C2‑
C8炔基可被一个或者多个选自卤素、硝基、氰基、胺基或者羟基所取代。
[0026]进一步地，本专利技术优选的化合物，具有通式I的结构：
[0027]或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；
[0028]其中：
[0029]环A为苯环或者含有1
‑
2选自N、O或S杂原子的5
‑
8元杂环；
[0030]R1各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A为苯环或者含有1
‑
2选自N、O或S杂原子的5
‑
8元杂环；R1选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烯基、C1‑
C8烯氧基、螺烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、C1‑
C8烷硫基、C1‑
C8烷酰基、C1‑
C8烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C1‑
C8烯氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、烷硫基、烷酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基可进一步的被R8取代；每一个R2任选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基；或者两个R2连接同一个原子，两个R2可以不相同或者相同，与它们连接的原子形成3～6元环或者3～6元杂环；R4、R5、R6、R7、R8各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基、螺烷基；n选自0、1、2；m选自0、1、2、3、4、5；X1和X2各自独立的选自
‑
CRaRb、
‑
NRa、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
；Ra、Rb各自独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C1‑
C8烷氨基、C3‑
C8环烷基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基；
‑‑‑
表示化学键存在或者不存在；Z选自O或者(CH2)
p
，p为1
‑
6的整数；R3为C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基，C2‑
C8链烯基或C2‑
C8炔基，其中所述的C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烯基，C2‑
C8链烯基或C2‑
C8炔基可被一个或者多个选自卤素、硝基、氰基、氨基或者羟基所取代。2.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于，具有通式Ⅰ所示的结构：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中：环A为苯环或者含有1
‑
2选自N、O或S杂原子的5
‑
8元杂环；R1各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、C1‑
C8烷硫基、C1‑
C8烷酰基、C1‑
C8烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基；R2各自独立的选自氢、卤素、C1‑
C8烷基、C1‑
C8烷氧基、C3‑
C8环烷基、C3‑
C8环烷氧基、C2‑
C8杂环烷基、C2‑
C8杂环烷氧基、卤代C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷氧基、卤代C3‑
C8环烷基、卤代C3‑
C8环烷氧基、卤代C2‑
C8杂环烷基、卤代C2‑
C8杂环烷氧基；R4、R5、R6、R7各自独立的选自氢、...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡苗，吴一哲，刘兴国，周星露，谢江峰，朱建荣，
申请(专利权)人：杭州和正医药有限公司，
类型：发明
国别省市：