对乙酰氨基酚的连续合成方法技术

本发明专利技术涉及连续制备对乙酰氨基酚的方法，所述方法包括硝化步骤或亚硝化步骤，以分别获得对硝基苯酚或对亚硝基苯酚。对硝基苯酚或对亚硝基苯酚可以之后通过氢化然后酰化转化为对乙酰氨基酚。根据本发明专利技术的方法使得以非常好的区域选择性和极佳的产率获得对乙酰氨基酚成为可能。成为可能。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对乙酰氨基酚的连续合成方法


[0001]本专利技术涉及对乙酰氨基酚的连续合成方法。

技术介绍

[0002]对乙酰氨基酚(Paracetamol)，也称为乙酰氨基酚(acetaminophen)，对应于N
‑
(4
‑
羟基苯基)0乙酰胺。该化合物被用作镇痛剂(止痛药)和退热剂(退烧剂(antifever))，并且是世界上最常使用的和被开处方的药物之一。
[0003]它适用于治疗低到中等疼痛，并且它的大受欢迎是由于它具有比其他镇痛剂更少的禁忌症，并且在公众中享有良好形象的事实。
[0004]乙酰氨基酚产生其镇痛和退热作用的确切机理仍不明确。主要作用机理被认为是环氧化酶(COX)的抑制，具有对COX
‑
2的主要作用。
[0005]有多种对乙酰氨基酚的合成方法，例如在专利EP 0,435,263、US 6,969,775和EP 2,266,949中所描述的那些方法。
[0006]图1概述了对乙酰氨基酚合成的主要化学路径以及它们的中间体。
[0007]对于绝大部分，这些路径通过苯酚(经过枯烯)、氯苯或硝基苯，它们所有都是世界范围的高吨位原材料。
[0008]从硝基苯开始，3个化学步骤是必需的，它们对应于氢化，随后是羟基化和酰化，以获得对乙酰氨基酚。
[0009]从氯苯开始，它需要4个化学步骤。在这种情况下，合成从硝化开始，随后是水解、还原，以及最后酰化，以获得对乙酰氨基酚。
[0010]最后，对于苯酚，有两种路径是可能的，其分别涉及两个或三个步骤。两步路径通过氢醌，但相对复杂(在200℃反应多于12小时，由于溶剂变化在两步之间有纯化)。至于三步路径，它经过4
‑
氨基苯酚。
[0011]这个最后的途径，其为最常用的之一，经过苯酚的硝化形成对硝基苯酚，之后是后者的还原和乙酰化，以形成对乙酰氨基酚。
[0012]现在，这种合成路径有根本的缺陷，其在于以下事实：为获得目标对硝基苯酚(其为对乙酰氨基酚的前体)的苯酚的硝化步骤产率低。事实上，在苯环的邻位的反应产物可能具有高至66％的比例，这构成了如下正常结果：一个具有两个等价的产生邻硝基苯酚的附接位置，而对于对位仅有一个位置。此外，邻硝基苯酚由于羟基基团和NO2基团的两个氧原子中的一个之间形成氢键而有优势。
[0013]因此，已经开发了不同的技术以试图增加对硝基苯酚的产率(两步反应给出了48％的产率，描述于专利EP 0 626 366中)。
[0014]现在，无论它是这种合成路线还是其他路线，它都需要一到两周数量级的生产时间来获得纯化的对乙酰氨基酚，并且这伴随显著量的废物。

技术实现思路

[0015]本专利技术人现已开发了对乙酰氨基酚合成的新方法，该方法连续进行，并且其使得能够在少于3小时内进行它的生产，同时由于其非常高的效率使得相关废物的量大幅减少。
[0016]在分批生产方法中，从一个步骤到下一个步骤的转变连续进行，因此，总的方法时间实际上是不同步骤所需时间的总和。
[0017]在它的一般原则中，这种方法包括集成反应的连续流，在其中一连串的反应器是相互连接的。每个反应器都允许特定且必不可少的步骤的实现以获得最终产品。
[0018]在连续的方法中，所有的步骤同时进行(虽然在系统的不同隔室中)，因此，该方法所需的总的时间被缩短。此外，对于连续方法，反应器所需的体积小得多，其除了使工厂安全管理变得容易之外，还使得在比分批方法限制(严格)得多的条件中运行成为可能。
[0019]本专利技术的第一个目的涉及制备对乙酰氨基酚的方法，其中所述方法包括用适合的硝化剂或亚硝化剂进行式1化合物的硝化或亚硝化以获得
[0020]式2化合物的步骤A：
[0021][0022]其中，R代表：
[0023]·
氢原子，
[0024]·
选自于苄基或乙酸酯的保护基团，
[0025]并且其中，X代表硝基基团或亚硝基基团，
[0026]所述硝化步骤A连续地进行：
[0027]·
或者，在微波下进行，
[0028]·
或者，在超声下进行，
[0029]·
或者，在微波下，然后在超声下进行，
[0030]·
或者，任选地，在微波和/或超声下，所述硝化剂为亚硝酸钠，
[0031]在氧化剂的存在下、特别是在HNO3的存在下进行。
[0032]所述亚硝化步骤A连续地进行：
[0033]·
所述亚硝化剂为亚硝酸钠。
[0034]本专利技术人发现，苯酚的连续硝化或亚硝化反应分别以极佳的区域选择性产生对硝基化合物或对亚硝基化合物，其中，所述苯酚任选用乙酸酯或苄基基团在羟基官能团上进行保护。因此，连续流反应使得能够限制邻位异构体的形成以及其他杂质(例如聚合产物)的形成。
[0035]本专利技术人还发现，在硝化的背景下，连续方法可以与微波和/或超声照射组合进行，其允许杂质(例如邻位异构体)形成减少以及反应速率方面改进的反应效率。
[0036]此外，羟基官能团上受保护的酚类化合物的使用使得能够引入空间位阻，其与在硝化机理中起作用的羟基官能团的抑制相结合，进一步抑制了邻位异构体的形成。
[0037]根据具体的实施方式，本专利技术涉及如以上所定义的方法，其中，步骤A为硝化步骤，
R为如以上所定义的，并且X为硝基基团，以获得硝基化合物，其中，式2化合物具有式2a化合物的结构：
[0038]。
[0039]根据另一具体的实施方式，本专利技术涉及如以上定义的方法，其中步骤A为亚硝化步骤，R为如以上1所定义的，并且X为亚硝基基团，以获得亚硝基化合物，其中，式2化合物具有式2b化合物的结构：
[0040]。
[0041]在这个实施方式中，获得了亚硝基化合物，其代表可用于对乙酰氨基酚的制备中的中间体。在这个背景下，能够直接将亚硝基官能团还原为胺官能团，或者能够在额外的氧化步骤期间，特别是通过硝酸，将亚硝基官能团预转化为硝基。
[0042]本专利技术人观察到，亚硝化反应在动力学方面是非常有效率的，并且通常使得仅在10分钟的反应后完全转化，具有与邻位次要产物相比，有利于对位化合物的90％的极佳区域选择性。这种亚硝化路径是尤其有利的，因为聚合物的伴随形成是非常有限的。
[0043]根据另一具体的实施方式，本专利技术涉及如以上定义的方法，其中，硝化步骤A或亚硝化步骤A在非活性气氛下或在开放的空间中进行。
[0044]“非活性气氛”是指硝化或亚硝化在氮或氩下在反应器中进行。另一方面，“在开放的空间中”是指在这方面没有采取防范。
[0045]根据另一具体的实施方式，本专利技术涉及如以上所定义的方法，其中，式1化合物为苯酚，R为氢原子，以获得对硝基苯酚作为式2化合物，X为硝基基团；或者以获得对亚硝基苯酚作为式2化合物，其中X为亚硝基基团。
[0046]在这个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备对乙酰氨基酚的方法，其中，所述方法包括用适合的硝化剂或亚硝化剂对式1化合物进行硝化或亚硝化以获得式2化合物的步骤A：，其中，R代表：
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氢原子，
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选自于苄基或乙酸酯的保护基团，并且其中，X代表硝基基团或亚硝基基团，所述硝化步骤A连续地进行：
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或者在微波下，
‑
或者在超声下，
‑
或者在微波下，然后在超声下，
‑
或者，任选地在微波和/或超声下，所述硝化剂为亚硝酸钠，在氧化剂的存在下、特别是在HNO3的存在下，所述亚硝化步骤A连续地进行：
‑
所述亚硝化剂为亚硝酸钠。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤A为硝化步骤，R为如权利要求1所定义的，并且X为硝基基团，以获得硝基化合物，其中，式2化合物具有式2a化合物的结构：。3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤A为亚硝化步骤，R为如权利要求1所定义的，并且X为亚硝基基团，以获得亚硝基化合物，其中，式2化合物具有式2b化合物的结构：。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，式1化合物为苯酚，R为氢原子，以获得对硝基苯酚作为式2化合物，X为硝基基团；或者以获得对亚硝基苯酚作为式2化合物，X为亚硝基基团。5.根据权利要求1至2或4中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A用选自于HNO3和NaNO2的硝化剂进行，以获得式2化合物，其中，X为硝基基团。6.根据权利要求1至2或4至5中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A包括：
a)向反应器进料浓度特别是在约0.4M的式1化合物的溶液、特别是式1化合物的水性溶液，以及浓度特别是在约0.3M至0.4M的处于溶液中的硝化剂、特别是处于水性溶液中的硝化剂，以获得反应介质，b)式2化合物的形成。7.根据权利要求1至2或4至6中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在硝化剂/式1化合物的初始比率包括1.1至1.6、优选1.2至1.5的情况下进行。8.根据权利要求1至2或4至7中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在70℃至110℃、优选80℃至100℃的温度进行。9.根据权利要求1至2或4至8中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在微波下进行，微波下的硝化以2.45GHz或915MHz的波发生器在连续的微波中进行。10.根据权利要求1至2或4至9中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在微波下进行，微波下的硝化以包括200W至1000W的功率在连续的微波中进行。11.根据权利要求1至2或4至10中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在用于控制温度的冷却装置的存在下进行。12.根据权利要求11所述的方法，其中，硝化步骤A在配备有波发生器并整合了冷却系统的反应器中进行。13.根据权利要求1至2或4至12中任一项所述的方法，其中，硝化步骤A在至少两个串联的微波反应器、优选至少三个串联的微波反应器、特别优选至少四个串联的微波反应器中进行。14.根据权利要求13所述的方法，所述方法包括，在每个串联的反应器之间的冷却步骤，以将温度调节至20℃至40℃、优选20℃至30℃的温度。15.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中，亚硝化步骤A在酸性介质、特别是在盐酸或硫酸的水性溶液中进行。16.根据权利要求1、3、4或15中任一项所述的方法，其中，亚硝化步骤A包括：a)向反应器进料式1化合物的溶液、特别是式1化合物的水性溶液，以及处于酸、特别是盐酸的溶液、特别是水性溶液中的NaNO2，以获得反应介质，b)式2化合物的形成。17.根据权利要求1、3、4、15或16中任一项所述的方法，所述方法包括亚硝化步骤A，其中，向反应器供应式1化合物的水性溶液，以及处于酸、特别是盐酸的水性溶液中的NaNO2。18.根据权利要求1、3、4、15至17中任一项所述的方法，其中，亚硝化步骤A在低于10℃、特别是包括
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5℃至5℃的温度、特别是在约0℃的温度进行。19.根据权利要求1、3、4、15至18中任一项所述的方法，其中，亚硝化步骤A在用于控制温度的冷却装置的存在下进行。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，硝化或亚硝化步骤A引起式2化合物、特别是对硝基苯酚或对亚硝基苯酚、特别是对亚硝基苯酚的形成，区域选择性为大于60％、特别是大于80％，特别是其中，邻位异构体/式2化合物的比率小于2/8、并且特别为约1/9。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中，所述方法进一步包括，在硝化或亚硝化步骤A之后，将式2化合物氢化以获得如下物质的步骤B：
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或者，在其中R为苄基基团或氢原子的情况下，获得4
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氨基苯酚，
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或者，在其中R为乙酸酯基团的情况下，获得O
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乙酰基
‑4‑
氨基苯酚，，
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R和X为如权利要求1所定义的，所述氢化步骤B在氢、溶剂以及催化剂的存在下连续地或分批地进行，优选连续地进行。22.根据权利要求21所述的方法，其中，氢化步骤B由式2化合物来进行，其中，X为硝基基团，式2化合物为式2a化合物：。23.根据权利要求21所述的方法，其中，氢化步骤B由式2化合物来进行，其中，X为亚硝基基团，式2化合物为式2b化合物：。24.根据权利要求21所述的方法，其中，式2化合物为对硝基苯酚，R为氢原子，X为硝基基团。25.根据权利要求21所述的方法，其中，式2化合物为对亚硝基苯酚，R为氢原子，X为亚硝基基团。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中，式2...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊迪丝，
申请(专利权)人：伊索美迪克公司，
类型：发明
国别省市：