一种罗沙司他新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及罗沙司他一种新的晶型及其制备方法。本发明专利技术的罗沙司他新晶型具有水溶性显著改善，生物利用度高，稳定性高，成药性好等优点。该新晶型的制备方法以水为溶剂，重复性好，成本低廉且环保，适合工业化生产。合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种罗沙司他新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体而言，涉及罗沙司他一种新的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]罗沙司他是一种口服缺氧诱导因子HIF(Hypoxia Inducible Factor)脯氨酰羟化酶抑制剂，在临床上用于治疗贫血。HIF在很多生物体内对氧的动态平衡起着重要作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。罗沙司他化学名为N
‑
[(4
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑7‑
苯氧基
‑3‑
异喹啉)羰基]甘氨酸，由原研公司珐博进于2018年12月17日率先在中国上市，商品名为爱瑞卓。其结构式如下所示：
[0003][0004]促红细胞生成素(EPO)又称红细胞刺激因子、促红素，是一种人体内源性糖蛋白激素，可刺激红细胞生成。缺氧可刺激促红细胞生成素(EPO)产生，促红细胞生成素(EPO)是随HIFα而产生的一种自然存在的激素，而HIFα的含量随缺氧而提高，当动物患有贫血或缺氧时，诱导机体产生HIFα。肾脏病贫血(即肾性贫血)是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。肾性贫血可加速慢性肾脏病(CKD)的进展，增加住院率和死亡率，显著影响CKD患者的生存质量，是CKD患者并发心血管疾病的独立危险因素。
[0005]化合物可以以一种或多种晶体形态存在。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。药物的溶解度是影响药物吸收的众多因素之一，药物需要具有在水性介质中具有适合的溶解度，以显示优选的生物利用率和治疗效果。通常在药物产品开发期间根据其转化成另一种晶体形态的最小可能性和其更高的化学稳定性来选出药物产品的最稳定晶体形态。为了确保药物产品的质量、安全和效能，重要的是选择稳定、可再生产地制造和具有有利物理化学属性的晶体形态。
[0006]目前专利CN201380037479.X和CN201280036322.0提供了罗沙司他晶型A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI、VII，其中晶型C、D分别为六氟丙
‑2‑
醇和DMSO
‑
水的溶剂化物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中，且二者本身晶型也不稳定，易转化为晶型A。而晶型II、III、IV、V、VI的制备工艺在48小时以上，晶型I为挥发析晶，耗时长、效率低，晶型VII则为晶型V加热180℃获得，高温易产生较多的杂质，并且根据其提供的合成路线，其实
际物质基础可能为罗沙司他的异构体；晶型B稳定性差，室温放置即可转晶；晶型A稳定性最好，但其在水中几乎不溶。
[0007]专利CN111511371A公布了水合物晶型δ，但其在高温状态下易转晶成为晶型A，且甲酸易与罗沙司他形成溶剂合物γ，同样存在溶残难以控制的问题。
[0008]因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，仍然需要开发出一种残溶毒性小，稳定性好，溶解性好，生物利用度高的罗沙司他晶型，为制剂与临床提供更多的选择。

技术实现思路

[0009]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种罗沙司他新晶型Y
‑
1，同时，本专利技术还公开了所述罗沙司他新晶型Y
‑
1的制备方法。
[0010]第一方面，本专利技术提供了一种罗沙司他新晶型Y
‑
1，所述罗沙司他新晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，24.70
±
0.2
°
，25.46
±
0.2
°
，26.70
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0011]优选地，所述晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，13.46
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，20.80
±
0.2
°
，24.70
±
0.2
°
，25.46
±
0.2
°
,26.12
±
0.2
°
，26.70
±
0.2
°
，29.18
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0012]更优选地，所述晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，10.94
±
0.2
°
，11.36
±
0.2
°
，11.92
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，13.46
±
0.2
°
，15.50
±
0.2
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，16.48
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，17.84
±
0.2
°
，18.80
±
0.2
°
，20.18
±
0.2
°
，20.80
±
0.2
°
，21.86
±
0.2
°
，23.20
±
0.2
°
，24.70
±
0.2
°
，25.46
±
0.2
°
，26.12
±
0.2
°
，26.70
±
0.2
°
，27.28
±
0.2
°
，29.18
±
0.2
°
，29.92
±
0.2
°
，30.24...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他晶型Y
‑
1，其特征在于，所述晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，24.70
±
0.2
°
，25.46
±
0.2
°
，26.70
±
0.2
°
处具有特征峰。2.如权利要求1所述的罗沙司他晶型Y
‑
1，其特征在于，所述晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，13.46
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，20.80
±
0.2
°
，24.70
±
0.2
°
，25.46
±
0.2
°
,26.12
±
0.2
°
，26.70
±
0.2
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，29.18
±
0.2
°
处具有特征峰。3.如权利要求2所述的罗沙司他晶型Y
‑
1，其特征在于，所述晶型Y
‑
1的X射线粉末衍射图在衍射角2θ：3.12
±
0.2
°
，6.24
±
0.2
°
，10.94
±
0.2
°
，11.36
±
0.2
°
，11.92
±
0.2
°
，12.64
±
0.2
°
，13.46
±
0.2
°
，15.50
±
0.2
°
，16.48
±
0.2
°
，16.96
±
0.2
°
，17.84
±
0.2
°
，18.80<...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾雪遥，谷慧科，黄翠，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：四川青木制药有限公司，
类型：发明
国别省市：