有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性-3-氟-4-羟基哌啶及其衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了有机硼氢化金属试剂还原制备如(I)所示的顺式手性

【技术实现步骤摘要】
有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性
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氟
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羟基哌啶及其衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及含氟哌啶类结构制备领域，具体涉及有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性
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氟
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羟基哌啶及其衍生物的方法。

技术介绍

[0002]由于氟是电负性最强的元素，常常在药物分子与生物靶点作用过程中提供所需要的氢键作用从而提高药物分子与靶标的结合程度，提高药物的活性；由于强的碳氟键导致碳氟键断裂困难，在药物分子中引入氟原子常常可以提高药物的代谢稳定性；氟原子的强吸电子效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物的酸碱性，进而改变药物分子活性及其生物利用度，氟原子的引入往往能改变药物分子的脂溶性继而影响药物分子在人体中的吸收；此外氟原子的引入，可改变药物分子对靶点的选择性识别；也可改变分子的构象等等。因而将氟原子引入药物分子是新药开发中强有力的手段。(参考《含氟药物》，肖吉昌，卢寿福，林锦鸿，化工出版社，出版时间：2022年04 月01日；CIP核准号：2021257632；ISBN：978
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8)。
[0003]哌啶类结构是新药研发中一类非常重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。考虑到氟原子在药物分子中的特殊作用，将氟原子及含氟基团引入哌啶分子用于新药研发是一个新策略。
[0004]如式(1)所示分子为迪哲药业发展的一种新型的ErbB家族受体，尤其是 HER2受体的抑制剂。该结构中手性3
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氟
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羟基哌啶片段为重要的组成部分。研究表明，ErbB家族成员的异常信号在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。针对这些信号通路的分子靶向药物显示出强大的临床疗效。该类分子可能在治疗包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中都会发挥作用。
[0005][0006]通过文献检索，合成的氟取代的哌啶类结构，尤其是能用化学方法获得手性的产品，在药物分子中同样也有非常广泛的应用。
[0007]然而，目前合成顺式手性
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羟基哌啶方法文献报道主要是手性色谱拆分的方法制备，色谱分离法的优点是分离速度快，分离效率高，操作简单，特别是这种方法选择性好。但同时，色谱法分离成本较高，并且由于分离设备的制约，导致不能进行较大规模的制备，在工业化生产的应用是比较少的。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术的上述缺陷，本专利技术目的在于提供有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物的方法。
[0009]本专利技术适用于手性底物，反应过程中氟原子所在的手性碳原子其构型保持。
[0010]本专利技术方法反应条件温和，便于操作，产率好，顺式选择性高，且适于工业化大量生产。
[0011]为实现本专利技术的目的，所采用的技术方案是：
[0012]有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物的方法，包括如下步骤：
[0013]从如结构式(II)所示手性氟羰基或双羟基化合物出发；
[0014]经过顺式还原羰基或双羟基得到如结构式(I)所示的顺式手性
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氟
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羟基哌啶及其衍生物；
[0015][0016]其中R为氢、C1‑
C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO中的任意一种或多种；
[0017]R2为C1‑
C9烷基、芳基或苄基中的任意一种或多种，
[0018]R3为C1‑
C9烷基、芳基或苄基中的任意一种或多种；
[0019]所述R基团任选不被取代或被一个或多个包括自由烷基、羟烷基、烷氧基或羟基组成的取代基取代；
[0020]所述顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物为手性结构或非手性结构的顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物；
[0021]所述顺式还原具体为在有机溶剂中，如结构式(II)所示氟羰基或双羟基化合物在还原剂的作用下，在0℃至150℃下发生还原反应得到如结构式(I) 所示的顺式手性
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氟
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羟基哌啶及其衍生物；
[0022]所述还原剂为有机硼氢化金属试剂。
[0023]在本专利技术的一个优选实施例中，所述还原剂为三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三戊基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三(1
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吡唑基)硼氢化钠、三乙基氢硼化钾、三仲丁基硼氢化钾、三吡唑啉基硼氢化钾或三苯基硼氢化钾的任意一种。最优选三乙基硼氢化锂或三仲丁基硼氢化锂。
[0024]在本专利技术的一个优选实施例中，所述还原剂的使用当量为相对结构式 (II)所示氟羰基或双羟基化合物原料的1.0
‑
3.0当量。
[0025]在本专利技术的一个优选实施例中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃。
[0026]与已有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0027]第一，本专利技术提供了一种新的制备顺式手性
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羟基哌啶类结构的方法，该方法选操作简单，处理容易。此外该方法具有更好的顺式选择性，产品单一(顺式选择性大
于97％)，因此纯化容易，整体反应更具原子经济性，更加绿色环保。
[0028]第二，本专利技术方法在反应过程中氟原子所在碳原子的手性得到保持，提供了一种新的制备手性顺式手性
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羟基哌啶衍生物的思路。相对在此之前所报道手性色谱拆分方法，更容易满足大量的需求。
具体实施方式
[0029]通过下述实施例有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。尤其实施例中对于手性化合物的合成，应理解为其相反构型的中间体与产品的合成方法也同样在本专利保护范围之内。
[0030]除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。
[0031]以下结合具体实施例，进一步阐明本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
[0032]实施例1:
[0033]制备N
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Boc
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(3S,4R)
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羰基哌啶(IV)
[0034][0035]式(III)所示化合物(100g，460mmol，1.0eq)溶于无水四氢呋喃 (600mL)溶液中，氮气保护下将反应液降至
‑
60℃，缓慢加三乙基硼氢化锂溶液(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性
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氟
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羟基哌啶及其衍生物的方法，包括如下步骤：从如结构式(II)所示手性氟羰基或双羟基化合物出发；经过顺式还原羰基或双羟基得到如结构式(I)所示的顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物；其中R为氢、C1‑
C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO中的任意一种或多种；R2为C1‑
C9烷基、芳基或苄基中的任意一种或多种，R3为C1‑
C9烷基、芳基或苄基中的任意一种或多种；所述R基团任选不被取代或被一个或多个包括自由烷基、羟烷基、烷氧基或羟基组成的取代基取代；所述顺式还原具体为在有机溶剂中，如结构式(II)所示手性氟羰基或双羟基化合物在还原剂的作用下，在0℃至150℃下发生还原反应得到如结构式(I)所示的顺式手性
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羟基哌啶及其衍生物；所述还原剂为烷基或芳基硼金属试剂。2.如权利要求1所述的有机硼氢化金属试剂还原制备顺式手性

【专利技术属性】
技术研发人员：于峰，冯洪伟，刘井洲，翁志鹏，卢寿福，
申请(专利权)人：艾琪康医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：