癌症相关活性传感器制造技术

对指示癌症的存在的酶敏感的活性传感器用于提供肿瘤发展和对抗癌症疗法的应答的非侵入性报告，可用于确定包含免疫肿瘤疗法的各种治疗的适用性和有效性。定位的报告物被用于临床试验中的患者分类、监测药物应答或疾病进展以及区分抗肿瘤免疫应答、肿瘤进展和脱靶免疫应答。活性传感器可以包含调节结构域以调节组织定位和驻留。可以分析活性传感器报告物的周期性测量，以确定指示疾病预后的速度值。以确定指示疾病预后的速度值。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症相关活性传感器


[0001]本专利技术涉及用于癌症诊断和治疗的活性传感器(activity sensor)。

技术介绍

[0002]尽管在研究和治疗上花费了巨大的金钱和精力，但癌症继续在大部分人群中造成痛苦和死亡。预计在2019年美国将有超过170万例新的癌症病例和超过600,000癌症死亡病例。癌症免疫疗法或免疫肿瘤学(I
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O)是最近发展的领域，其在治疗各种形式的癌症方面已经显示出前景。I
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O是指利用患者自身的免疫系统来攻击他们的癌症。I
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O是广泛的类别，并且包括被动技术以及主动技术。被动技术涉及通过例如免疫检查点抑制剂(例如，CTLA
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4阻滞剂、PD
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1抑制剂或PD
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L1抑制剂)增强患者现有的抗肿瘤免疫应答，这些免疫检查点抑制剂可以破坏肿瘤抵抗免疫系统攻击的防御。主动技术包括靶向的免疫疗法，如编程为靶向肿瘤特异性抗原的工程化的CAR
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T细胞。
[0003]不幸的是，在没有侵入性活检或潜在地误导性成像的情况下洞察肿瘤环境是困难的。对免疫疗法的成功的应答在成像时可能类似于疾病进展，并且对有效应答的机制了解甚少。缺乏特异性生物标志物和详细的疾病信息是临床试验、I
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O疗法开发和个性化治疗的障碍。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了对癌症进展、定位的免疫系统活性和免疫治疗应答的特征的非侵入性监测和/或检测。根据本专利技术，活性监测器包含与载体偶联的报告物，使得释放活性监测器以响应于治疗条件进行检测。本专利技术的活性监测器可用于确定疾病状态、监测疾病的进展、预测和监测复发、评估治疗应答和预测治疗疗效。例如，使用具有对免疫学酶和指示细胞死亡的酶敏感的可切割报告物的肿瘤定位的活性传感器允许快速预测治疗应答并详细监测癌症进展和演变。因此，不成功的疗法可以被快速地如此识别，并且对任何给定的肿瘤疗法的耐药性的发展可以被标记，从而产生浪费时间更少和肿瘤进展机会更少的更具应答性的个性化药物。本专利技术的系统和方法可以包括具有可切割的接头的活性传感器，所述可切割的接头对在包括炎症和细胞凋亡的免疫应答中差异表达的蛋白酶敏感。还可以包括对与自然肿瘤进展相关的坏死性细胞死亡相关的蛋白酶敏感的活性传感器，以提供关于癌症进展的额外信息。炎症/细胞凋亡相关蛋白酶水平与坏死相关蛋白酶水平的比较可以提供癌症进展和I
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O治疗应答的更详细的视图。本专利技术的传感器也可用于绘制生物分布。因此，可以使用本专利技术的构建体鉴定癌细胞的分布和疾病的转移状态。
[0005]半胱天冬酶(半胱氨酸
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天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸天冬氨酸酶或半胱氨酸依赖性天冬氨酸定向蛋白酶)与程序性细胞死亡(例如，细胞凋亡)和炎症相关，因此，如本文所述用半胱天冬酶可切割报告物工程化的活性传感器可以提供指示免疫应答的合成生物标志物。指示免疫应答的其他蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶，如颗粒酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、胃促胰酶(chymase)和类胰蛋白酶。某些蛋白酶也与癌症进展和肿
瘤生长有关。肿瘤相关蛋白酶可能根据癌症的类型而差异表达(例如，肿瘤相关差异表达基因
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14(TADG
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14)在卵巢癌中高度过表达)。因此，癌症相关活性传感器可以基于所报告的关键酶水平提供多种癌症的诊断和预后信息。癌症相关活性传感器可能对任何肿瘤相关蛋白酶敏感，包括在Vasiljeva等人,2019,The multifaceted roles of tumor
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associated proteases and harnessing their activity for prodrug activation,Biol Chem.,400(8),pp.965
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977以及Dudani等人,2018,Harnessing protease activity to improve cancer care,Annu.Rev.Cancer Biol.,2:353
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76中所描述的，其各自内容通过引用并入本文。
[0006]如下所述，癌症相关合成生物标志物可以包含调节结构域以将活性传感器定位于肿瘤，以提供可用于将癌症特异性治疗效果与全身性或脱靶免疫应答区分开的肿瘤特异性的免疫应答情况。
[0007]活性传感器可以包含经由可切割的接头与一种或多种可检测的分析物连接的分子载体结构。如通过活性传感器报告物水平在患者样本中测量的免疫学酶的存在和量可以用于确定患者的先天或增强的免疫肿瘤学应答。例如，来自肿瘤定位的活性传感器的半胱天冬酶和丝氨酸蛋白酶报告物的基线信号可以指示当在治疗后测量时的非应答性肿瘤或当在治疗前测量时的免疫学上的冷肿瘤。免疫学上的冷肿瘤的指征可以指示患者对检查点抑制剂不太可能有应答。治疗前测量的来自肿瘤定位的活性传感器的半胱天冬酶和丝氨酸蛋白酶报告物的轻微升高的信号可以指示免疫学上的热肿瘤，其中患者可能是检查点抑制剂的良好候选者。在治疗期间或之后测量的来自肿瘤定位的活性传感器的半胱天冬酶和丝氨酸蛋白酶报告物的高信号可以指示期望的免疫肿瘤学治疗应答。
[0008]报道的坏死相关蛋白酶如钙蛋白酶和组织蛋白酶的水平可以提供关于坏死性细胞死亡的信息，以补充免疫肿瘤学信息，并有助于区分肿瘤进展和假性进展。
[0009]如上所述，本专利技术的活性传感器和方法可以应用于I
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O治疗，以预测或观察患者的I
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O药物应答。通过提供关于个体患者的更详细和相关的信息，可以在试验中的应答者和非应答者之间识别新的模式，并且经由活性传感器获得的信息可以用于在临床试验期间的更好的患者分类，并且可以帮助识别将受益于特定治疗的患者亚群。因此，本专利技术的活性传感器和方法可以支持先前基于对与应答性或不良影响相关的患者特征的有限理解可能会被丢弃的有用疗法的审核批准。
[0010]活性传感器充当合成生物标志物，所述生物标志物可以被编程以通过活性传感器中的酶特异性切割位点的工程化来提供特异性靶组织中任何酶水平的非侵入性报告。例如，活性传感器可以是连接至作为可切割的分析物的四个或更多个多肽报告物的多臂聚乙二醇(PEG)骨架。可切割的接头对不同的酶是特异性的，所述酶的活性是待监测的病况的特征(例如，癌性组织中的某个阶段或进展或免疫应答)。当施用于患者时，活性传感器定位于靶组织，在靶组织中它们被酶切割以释放可检测的分析物。在患者样本(如尿液)中检测分析物。检测到的分析物用作组织中哪些酶是活性的报告，从而用作相关病况或活性的报告。
[0011]由于酶在感兴趣的生理状态(如受抑制的免疫应答、主动免疫应答或肿瘤扩大或缩小)下被差异地表达，因此样本的分析提供了一种可用于评估或预测患者对各种I
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O疗法的应答的非侵入性测试。由于活性传感器提供肿瘤微环境的非侵入性快照，因此频繁监测变得切实可行。获取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种检测或监测癌症进展的方法，其包括：向怀疑患有癌症的患者施用活性传感器，所述活性传感器包含载体，所述载体通过含有癌症相关酶的切割位点的可切割的接头与报告物分子连接；从所述患者收集样本；分析所述样本以检测所述报告物的存在或缺乏，其中所述报告物的存在或缺乏指示所述患者的癌症状态。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症相关酶是免疫学酶，并且所述报告物的存在指示抗肿瘤免疫应答。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述报告物的存在指示免疫肿瘤学治疗的治疗效果。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗效果是对药物治疗的抗性的量度。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述报告物是近IR染料、核酸条形码或蛋白质生物标志物。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是合成载体。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体是天然存在的载体。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤选自静脉内、口服、经皮、吸入和脑内。9.根据权利要求3所述的方法，其中所述活性传感器进一步包含调节结构域，所述调节结构域可操作为将所述活性传感器定位在靶肿瘤中。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症相关酶是在肿瘤生长期间差异表达的酶，并且所述报告物的存在指示肿瘤生长。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症相关酶是在细胞死亡期间差异表达的酶，并且其中所述报告物的存在指示对所述抗癌症疗法的治疗应答。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者未经历免疫肿瘤学治疗，并且所述报告物的存在指示对检查点抑制剂疗法的预测的治疗应答。13.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在临床试验中基于所述样本中所述报告物的检测对所述患者分类。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析步骤进一步...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：格里姆普斯生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：