15β-[3-丙酰氨基]-取代的雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮及17-肟制造技术

本发明专利技术涉及15β

【技术实现步骤摘要】
15
β
‑
[3
‑
丙酰氨基]‑
取代的雌
‑
1，3，5(10)
‑
三烯
‑
17
‑
酮及17
‑
肟
[0001]本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/FI2018/050427，国际申请日是2018年06月07日，中国国家申请号为201880048486.2，进入中国的日期为2020年01月20日，专利技术名称为“用于抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶的15β
‑
[3
‑
丙酰氨基]‑
取代的雌
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
17
‑
酮化合物及其17
‑
肟”。


[0002]本专利技术涉及新型类固醇C
‑
15衍生物、其药学上可接受的盐及其治疗应用。本专利技术还涉及包含这些化合物作为活性剂的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0003]17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
HSD)也称17
‑
酮类固醇还原酶(17
‑
KSR)，其是催化所有雌激素和雄激素生成的最后关键步骤的NAD(H)
‑
和/或NAPD(H)
‑
依赖性醇氧化还原酶。更具体而言，17β
‑
HSD催化17
‑
羟基类固醇脱氢(氧化)生成相应的17
‑
酮类固醇，或者催化无活性的17
‑
酮类固醇加氢(还原)生成相应的活性17
‑
羟基类固醇。
[0004]由于雌激素和雄激素均对其17β
‑
羟基形式的受体具有最高亲和力，因此17β
‑
HSD/KSR调节着性激素的生物活性。目前，已经描述了15种人17β
‑
HSD成员(1～15型)。不同类型的17β
‑
HSD/KSR在其底物和辅因子特异性上存在差异。17KSR活动将低活性的前体转化为更有效的形式，同时17β
‑
HSD活动降低雌激素和雄激素的效力，从而可保护组织免受过度的激素作用。
[0005]每种类型的17β
‑
HSD都具有选择性的底物亲和力和独特的组织分布(尽管在某些情况下是重叠的)。
[0006]1型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
HSD1)在卵巢中和人胎盘中的发育中的卵泡的卵巢颗粒细胞中表达最多，卵巢和人胎盘均为雌激素生物合成组织。另外，17β
‑
HSD1在雌激素靶组织(包括乳腺、子宫内膜和骨)中表达。人17β
‑
HSD1具有雌激素底物特异性，并在体内催化雌酮还原为雌二醇。
[0007]另一方面，2型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶(17β
‑
HSD2)将雌二醇、睾酮和5a
‑
二氢睾酮分别转化为其活性更低的雌酮、雄烯二酮和5a
‑
雄烯二酮的形式。由于2型酶在诸如子宫、胎盘、肝脏、胃肠道和尿路等多种雌激素和雄激素靶组织中广泛而丰富的表达，因此已表明2型酶可保护组织免受过多的类固醇作用。
[0008]雌二醇(E2)在雌激素效应方面的效力是雌酮(E1)的约10倍，且是雌三醇(E3)的约80倍。与其他雌激素相比，雌二醇与雌激素受体ERα和ERβ均结合良好，因此调节多种基因的表达。
[0009]尽管17β
‑
HSD1和17β
‑
HSD2均存在于健康的绝经前的人中，但在一些研究中已经显示患有激素依赖性乳腺癌的绝经后患者的肿瘤中17β
‑
HSD1与17
‑
HSD2之比增加。17HSD1基因扩增和17HSD2等位基因杂合性缺失是乳腺肿瘤中还原性雌激素合成途径增加的潜在机
制。1型酶与2型酶比率的增加导致雌二醇水平的升高，进而通过雌激素受体(ER)促进癌组织的增殖。因此，高水平的雌激素支持某些癌症，如乳腺癌和子宫内膜的癌症，即子宫内膜癌和子宫癌。
[0010]同样，已经表明，与正常子宫内膜相比，17β
‑
HSD2在子宫内膜异位症中下调，而芳香化酶和17β
‑
HSD21则被表达或上调。这再次导致高浓度的雌二醇(E2)的存在，其驱使组织增殖。在子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)和子宫内膜增生中也阐明了类似的机制。
[0011]受影响组织中内源性雌二醇浓度的降低将导致17β
‑
雌二醇细胞在所述组织中的增殖减少或受损，因此可用于预防和治疗恶性及良性的雌二醇依赖性病理。由于据认为17β
‑
雌二醇参与了许多恶性及良性的病理过程，因此亟需17β
‑
羟基类固醇脱氢酶抑制剂，这些抑制剂可用于削弱由雌酮向雌二醇的内源性生产，能够在预防或治疗此类病症或疾病方面具有治疗价值。
[0012]Poirier D.(2003)Curr Med Chem 10:453
‑
77和Poirier D.(2010)Expert Opin.Ther.Patents 20(9):1123
‑
1145中对17β
‑
HSD1酶的一些小分子抑制剂进行了鉴定和评述。此外，17β
‑
HSD的一些小分子抑制剂也公开于WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中。
[0013]WO2004/085457公开了能够抑制17β
‑
羟基类固醇脱氢酶的甾体化合物。WO2006/003012公开了2
‑
取代的D
‑
同型雌三烯衍生物，其适用于治疗雌激素依赖性疾病(这些疾病受1型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶抑制作用的影响)。类似地，WO2006/003013提出了2
‑
取代的雌三烯酮，其可用于预防和治疗通过抑制1型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶而受影响的雌激素依赖性疾病。
[0014]WO2004/085345中显示了用作局部活性雌激素的15
‑
取代的雌二醇类似物。WO2006/027347公开了具有选择性雌激素活性的15b
‑
取代的雌二醇衍生物，其用于治疗或预防雌激素受体相关疾病和生理状况。此外，WO2005/047303公开了能够抑制1型17β
‑
羟基类固醇脱氢酶的3,15取代的雌酮衍生物。
[0015]国际申请WO2008/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1和R2各自独立地选自由H和卤素组成的组；(i)R3选自由H和C1
‑3‑
烷基组成的组；并且R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，或(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、甲基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和甲氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)其中R1选自由H和卤素组成的组；(i)R3选自由H和C1
‑3‑
烷基组成的组；并且
R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，或(ii)R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成一个选自以下的基团：包含所述氮原子并任选地取代有选自由卤素、CN、甲基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和甲氧基组成的组的取代基的5至6元饱和杂环；以及不具有取代基的包含所述氮原子和任选的1或2个选自由氮、氧和硫组成的组的其他杂原子的双环螺环或稠合杂环。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自由H、F和Cl组成的组，优选F和Cl。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H或甲基。5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基。7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由氧
杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基、甲基噁唑基组成的组。8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由氧杂环丁烷基和四氢吡喃基、二氢噻唑基、噻二唑基、噁唑基和甲基噁唑基组成的组。9.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自由吡咯烷基、甲氧基甲基吡咯烷基和氧杂氮杂螺[4.5]癸烷基组成的组的环。10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(Ib)其中R1选自由H和卤素组成的组；并且R4选自由以下组成的组：C1
‑3‑
烷基，不具有取代基的包含1个选自由氮、硫和氧组成的组的杂原子的4至6元饱和杂环，包含1个氮原子和任选的1至2个选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元部分不饱和杂环，该5元部分不饱和杂环任选地取代有一个或两个选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基，不具有取代基的包含1个氮原子和1至2个独立地选自由氮、硫和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，和包含1个氮原子和任选的1至2个独立地选自由氮和氧组成的组的其他杂原子的5元不饱和或芳香族杂环，该5元不饱和或芳香族杂环任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基、C(O)N(C1
‑3‑
烷基)2和6元饱和杂环组成的组的取代基，所述6元饱和杂环包含1至2个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子并任选地取代有一个或两个独立地选自由卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH和C1
‑3‑
烷氧基组成的组的取代基。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是式(A)的6元芳香族杂环其中X是CR9或N；
R6、R7、R8中的一个是H而其他的则独立地选自由H、卤素、CN、C1
‑3‑
烷基、C1
‑3‑
(全)卤代烷基、OH、C1
‑3‑
烷氧基和吗啉环组成的组；并且R9是H或C1
‑3‑
烷基。12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下组成的组：3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑1‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙烷
‑1‑
酮；3
‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺；N
‑
(4,5
‑
二氢噻唑
‑2‑
基)
‑3‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；N,N
‑
二乙基
‑3‑
((13S,15R,E)
‑4‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)丙酰胺；N,N
‑
二乙基
‑3‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氟
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(4,5
‑
二氢噻唑
‑2‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑1‑
(8
‑
氧代
‑2‑
氮杂螺[4.5]癸烷
‑2‑
基)丙烷
‑1‑
酮；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N,N
‑
二乙基丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基异噁唑
‑3‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑3‑
氯
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)丙酰胺；3
‑
((13S,15R,E)
‑
17
‑
(羟基亚氨基)
‑
13
‑
甲基
‑
7,8,9,11,12,13,14,15,16,17
‑
十氢
‑
6H
‑
环戊烷[a]菲
‑
15
‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
甲基噁唑
‑2‑
基)丙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：佛恩多制药有限公司，
类型：发明
国别省市：