一种多功能锰基纳米粒及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一种多功能锰基纳米粒及其制备方法和医药用途，所述多功能锰基纳米粒，包括二氧化锰、双氢青蒿素、聚二甲双胍和透明质酸，所述二氧化锰负载双氢青蒿素成为锰基纳米内核，所述聚二甲双胍包裹在锰基纳米内核表面形成锰基纳米复合物，透明质酸结合到锰基纳米复合物表面。本发明专利技术中，所述多功能锰基纳米粒兼具发挥抗肿瘤药效和稳定纳米载体的功能，透明质酸可与肿瘤细胞表面高表达的CD44受体特异性结合，使多功能锰基纳米粒主动靶向到肿瘤部位，二氧化锰协同双氢青蒿素，提高肿瘤细胞内部ROS水平，从而加速ROS途径诱导的肿瘤细胞凋亡，最终发挥化疗与化学动力学疗法的协同抗肿瘤作。抗肿瘤作。抗肿瘤作。

【技术实现步骤摘要】
一种多功能锰基纳米粒及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于纳米材料技术和生物医药领域，具体是涉及一种多功能锰基纳米粒及其制备方法和医药用途。

技术介绍

[0002]肿瘤微环境具有低pH(6.5
‑
7.0)、高过氧化氢(H2O2)、高谷胱甘肽(glutathione，GSH)等特点，肿瘤细胞中H2O2浓度的含量(100μM至1mM)比正常细胞高，肿瘤细胞通过上调H2O2适应了所处的氧化应激状态。因此若通过一种新的抗肿瘤药物递释平台与肿瘤微环境的相互作用，生成大量的
·
OH破坏肿瘤微环境原有的氧化平衡，对于增强肿瘤治疗具有重要意义。
[0003]化学动力学疗法(Chemodynamic therapy,CDT)是一类利用芬顿反应或类芬顿反应，通过将内源性H2O2转化为
·
OH来诱导细胞凋亡和坏死的新兴疗法。CDT具有较高的肿瘤特异性和选择性，并且在肿瘤治疗过程中不需要外界刺激。近年来，二氧化锰纳米材料由于具有过氧化氢酶活性和良好的酸响应行为，成为CDT的热门研究材料之一。在介导CDT的过程中，二氧化锰首先催化H
+
/H2O2产生Mn
2+
和O2(方程式1)，而二氧化锰的降解产物Mn
2+
继续催化H2O2产生强氧化性的
·
OH(方程式2)，从而杀死肿瘤细胞。
[0004]MnO2+H2O2+2H
+
＝Mn
2+
+2H2O+O2ꢀꢀ/>(方程式1)
[0005]Mn
2+
+H2O2＝Mn
3+
+
·
OH+OH
‑
ꢀꢀ
(方程式2)
[0006]虽然二氧化锰纳米材料展现出优异的CDT效果，但要实现其在制备肿瘤药物中的应用，仍面临诸多挑战，如水分散性差且不具有肿瘤靶向性等特点，难以实现药物的靶向转运及高效低毒的联合治疗。
[0007]青蒿素及其衍生物是一类含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，由于其在治疗疟疾方面的出色作用而广为人知。近年来，青蒿素及其衍生物已被研究证明具有抗癌效果，且具有较好的安全性，其中双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)的抗癌活性是最好的。在DHA的抗癌机制中，最为广泛接受的是金属离子或过渡金属离子介导的过氧化物键断裂，形成碳自由基，促使细胞凋亡。但是DHA的水溶性差，体内半衰期短，难以在肿瘤部位集聚。
[0008]二甲双胍(Metformin,Met)是治疗II型糖尿病的一线用药，近年来流行病学和临床研究表明，二甲双胍在肿瘤预防、治疗和预后上展现出巨大的潜力，而且研究发现二甲双胍不仅能单独抑制肿瘤生长，还能显著提升肿瘤放疗、化疗和生物治疗等疗效。但是二甲双胍是水溶性小分子药物，难以通过常规纳米载体负载实现靶向递药。聚二甲双胍(PolyMet,PM)是以天然高分子聚合物壳聚糖(Chitosan,CH)为基础，在分子结构上接枝了大量的双胍基，从而沿袭了二甲双胍的抗肿瘤活性。同时，PM具有水溶性好、稳定性强等特点，能有效地修饰纳米载体，增强纳米载体在水中的稳定性。
[0009]透明质酸(Hyaluromic Acid,HA)分子是人体内必不可少的一种多聚糖，具有较好的生物相容性。

技术实现思路

[0010]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种多功能锰基纳米粒，既可有效解决二氧化锰水分散性差/双氢青蒿素水溶性差、药物靶向性弱等问题，还能实现化疗和化学动力学疗法联合，发挥增强的化学动力学疗法抗肿瘤作用。
[0011]技术方案：本专利技术所述的多功能锰基纳米粒，包括二氧化锰、双氢青蒿素、聚二甲双胍和透明质酸，所述二氧化锰负载双氢青蒿素成为锰基纳米内核，所述聚二甲双胍包裹在锰基纳米内核表面形成锰基纳米复合物，透明质酸结合到锰基纳米复合物表面。
[0012]所述二氧化锰具有蜂窝孔状结构。
[0013]所述聚二甲双胍是由含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子与二氰二胺单体通过加成反应制得，所述含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子为壳聚糖、线性聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚乙烯胺及聚烯丙胺中的一种。
[0014]所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0015](1)二氰二胺通过化学反应接枝到含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子上得到聚二甲双胍；
[0016](2)利用软膜板法以高锰酸钾和油酸制备蜂窝状二氧化锰；取所得的蜂窝状二氧化锰置于载体分散介质中分散，冻干，得到蜂窝状二氧化锰纳米颗粒；
[0017](3)将蜂窝状二氧化锰纳米颗粒负载双氢青蒿素得到锰基纳米内核，聚二甲双胍包裹在锰基纳米内核表面，形成锰基纳米复合物，透明质酸进一步结合到载药锰基纳米复合物外层。
[0018]所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，步骤(2)中所述载体分散介质为丙酮、二甲基亚砜、水、乙醇、甲醇或者N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或几种。
[0019]所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，步骤(3)中通过物理吸附法将双氢青蒿素负载到二氧化锰的蜂窝孔状结构中。
[0020]所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，步骤(3)中聚二甲双胍通过静电吸附作用包裹于锰基纳米内核表面。
[0021]所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，步骤(3)中所述透明质酸结合到锰基纳米复合物表面的方法包括静电吸附与化学键连接。
[0022]所述的多功能锰基纳米粒在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0023]所述的多功能锰基纳米粒在制备治疗乳腺癌药物中的用途。
[0024]多功能锰基纳米粒，二氰二胺通过化学反应接枝到含伯氨基的壳聚糖上得到聚二甲双胍PM，采用高锰酸钾还原制备蜂窝状的二氧化锰，蜂窝状二氧化锰通过物理吸附双氢青蒿素得到锰基纳米内核，PM包裹在锰基纳米内核表面，形成具有良好水分散性的锰基纳米复合物，透明质酸通过静电吸附或化学键连接进一步结合到载药锰基纳米复合物外层，构建了一种CD44受体靶向
‑
PM稳定的多功能锰基纳米粒。
[0025]本专利技术中多功能锰基纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
[0026](1)PM的制备：
[0027]取含伯氨基或仲氨基的高分子粉末加入到盐酸溶液中，搅拌成糊状，并过夜进行盐酸化，得到盐酸化高分子溶液，冻干即得盐酸化高分子固体。取前述盐酸化高分子固体和二氰二胺溶解于盐酸溶液中，对反应体系进行加热，反应结束后，冷却至室温，抽滤后透析，
收集透析液冻干，即得PM固体。
[0028]所述步骤(1)中，含伯氨基或仲氨基的高分子为壳聚糖、线性聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚乙烯胺及聚烯丙胺中的一种；高分子粉末溶解于75
‑
150mL 0.5
‑
1.5％(m/m)盐酸中；盐酸化高分子固体溶解于15
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50mL0.5
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1.5％(m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多功能锰基纳米粒，其特征在于，包括二氧化锰、双氢青蒿素、聚二甲双胍和透明质酸，所述二氧化锰负载双氢青蒿素成为锰基纳米内核，所述聚二甲双胍包裹在锰基纳米内核表面形成锰基纳米复合物，透明质酸结合到锰基纳米复合物表面。2.根据权利要求1所述的多功能锰基纳米粒，其特征在于，所述二氧化锰具有蜂窝孔状结构。3.根据权利要求1所述的多功能锰基纳米粒，其特征在于，所述聚二甲双胍是由含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子与二氰二胺单体通过加成反应制得，所述含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子为壳聚糖、线性聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚乙烯胺及聚烯丙胺中的一种。4.根据权利要求1所述的多功能锰基纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)二氰二胺通过化学反应接枝到含伯氨基或仲氨基的盐酸化高分子上得到聚二甲双胍；(2)利用软膜板法以高锰酸钾和油酸制备蜂窝状二氧化锰；取所得的蜂窝状二氧化锰置于载体分散介质中分散，冻干，得到蜂窝状二氧化锰纳米颗粒；(3)将蜂窝状二氧化锰纳米颗粒负载双...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，赵青青，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：