靶向GSK-3β的酰胺吡啶噻唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种靶向GSK

【技术实现步骤摘要】
靶向GSK
‑3β
的酰胺吡啶噻唑类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种靶向GSK
‑
3β的酰胺吡啶噻唑类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]据统计，全球大约每3秒确诊一例痴呆患者，目前至少有5000万患者，预计2050年人数将达到1.52亿。阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease,AD)是最常见的一种痴呆形式，约占痴呆疾病的60
‑
80％。AD已成为世界性的重大公共卫生问题之一。迄今，人们对AD的病因以及AD进展中的许多生理病理变化的了解非常有限，仍然没有有效的治疗手段来预防、阻滞或逆反AD疾病进程。
[0003]GSK
‑
3是一种丝氨酸
‑
苏氨酸激酶，存在GSK3α(51kDa)和GSK3β(47kDa)两种亚型。其中，脑内的GSK
‑
3β与多个神经元信号通路密切相关。糖原合成酶激酶3β(GSK
‑
3β)的失调在AD发病机制中起关键和核心作用。在AD病理学的研究中发现，GSK
‑
3β过度激活引发Tau蛋白过度磷酸化，导致神经元纤维缠结和神经元死亡。同时，GSK
‑
3β通过影响早老素1(PS1)的功能和BACE
‑
1介导的APP酶切作用参与淀粉样蛋白的沉积，促进老年斑的产生。而且，氧化应激和神经炎症也与GSK
‑
3β异常激活有关。因此，该激酶几乎参与了所有导致AD发病的途径。在过去20年里，有多种类型的用于AD治疗的GSK
‑
3β抑制剂被开发。目前，已有个别GSK
‑
3抑制剂进入临床实验研究其抗AD的作用。其中，亚甲蓝衍生物TRx0237(LMTM)在III期试验中显示出一定治疗效果。小杂环噻二唑烷酮(TDZD)衍生物Tideglusib，处于临床II期试验，能有效改善认知和行为缺陷，并显著降低tau蛋白磷酸化及β
‑
淀粉样蛋白沉积。因此，开发新型结构的性质优良的GSK
‑
3β抑制剂有助于为AD治疗提供新的策略。
[0004]与此同时，由于GSK
‑
3β广泛表达并参与某些关键的细胞生物学过程，这为药物进行临床前和临床阶段长期治疗研究带来重大毒理学挑战。因此，目前亟需一种无创的、能够在健康和病理条件下对人类脑部的GSK
‑
3β的定量监测手段来助力GSK
‑
3β抑制剂作为AD治疗药物的临床研发以及AD发病机制的进一步研究。正电子发射断层显像(PET)在神经系统疾病的诊断及病理研究中显示出越来越重要的价值。目前，有十余种不同结构的靶向GSK
‑
3β的PET示踪剂被报道，只有个别GSK
‑
3β示踪剂在体内表现出靶向性，同时靶向GSK
‑
3β的PET显像剂在AD模型中的研究数据还较少，在AD治疗药物研发中的潜在价值还有待挖掘。因此，靶向GSK
‑
3β的AD脑PET显像剂的研发还处于初步阶段，新型结构的性质优良的GSK
‑
3β示踪剂的开发具有重要的科学意义和实际价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种靶向GSK
‑
3β的酰胺吡啶噻唑类化合物，其与脑内GSK
‑
3β具有高亲和力，能够作为GSK
‑
3β靶向抑制剂或GSK
‑
3β靶向显像剂，用于AD脑显像、制备治疗阿尔茨海默症药物、评估治疗阿尔茨海默症药物的疗效、以及用于阿尔茨海默症的病理研究中。
[0006]首先，本专利技术提供了一种酰胺吡啶噻唑类化合物，如式(I)所示的化合物或其在药
学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；
[0007][0008]其中，R1为OCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2F或N(CH2)2CHF，R2为(OCH2CH2)
n
F或OCH2CH(CH2)2；n为1或2或3，且R1和R2中至少一项为含F基团。
[0009]作为本专利技术的一种优选的实施方案，式(I)结构中的F为
18
F或
19
F。
[0010]作为本专利技术的一种优选的实施方案，R1为OCH2CH3、NHCH3或N(CH3)2，且R2为(OCH2CH2)
n19
F或(OCH2CH2)
n18
F；n为1或2或3。
[0011]作为本专利技术的一种优选的实施方案，R1为NHCH2CH
218/19
F或N(CH2)2CH
18/19
F，且R2为OCH2CH(CH2)2。
[0012]进一步，本专利技术还提供了上述酰胺吡啶噻唑类化合物的制备方法。
[0013]作为本专利技术的一种优选的实施方案，
19
F化合物的制备方法包括：
[0014]按照反应方程式1制备：
[0015][0016]具体反应步骤包括：
[0017]化合物Ⅳ溶于DMF中，加入碳酸钾和1
‑
溴
‑2‑
氟乙烷，在85～95℃反应即得
Ⅱ‑
1。将
Ⅱ‑
1溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反应即得羧酸中间体
Ⅱ‑
2；将
Ⅱ‑
2溶于DMF中，加入HATU和DIPEA，以及NH2Me
·
HCl或NHMe2·
HCl，室温反应即得
Ⅱ‑
3；
[0018]或，按照反应方程式2制备：
[0019][0020]具体反应步骤包括：
[0021]化合物Ⅳ溶于丙酮中，加入碳酸钾和18
‑
冠醚
‑
6，在85～95℃反应即得OTs中间体
Ⅱ‑
4；将
Ⅱ‑
4溶于THF中，加入TBAF，在65～75℃反应即得
Ⅱ‑
5；然后按照合成羧酸中间体
Ⅱ‑
2及目标产物
Ⅱ‑
3的方法得到
Ⅱ‑
6；
[0022]或，按照反应方程式3制备：
[0023][0024]具体反应步骤包括：
[0025]将V溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反应即得羧酸中间体
Ⅲ‑
1；将
Ⅲ‑
1溶于DMF中，加入2
‑
氟乙胺或3
‑
氟
‑
氮杂环丁烷、以及HATU和DIPEA，室温反应即得
Ⅲ‑
2。
[0026]作为本专利技术的一种优选的实施方案，
18
F标记化合物的制备方法包括：...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酰胺吡啶噻唑类化合物，其特征在于，如式(I)所示的化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或异构体；其中，R1为OCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2F或N(CH2)2CHF，R2为(OCH2CH2)
n
F或OCH2CH(CH2)2；n为1或2或3，且R1和R2中至少一项为含F基团。2.根据权利要求1所述的酰胺吡啶噻唑类化合物，其特征在于，式(I)结构中的F为
18
F或
19
F。3.根据权利要求2所述的酰胺吡啶噻唑类化合物，其特征在于，R1为OCH2CH3、NHCH3或N(CH3)2，且R2为(OCH2CH2)
n19
F或(OCH2CH2)
n18
F；n为1或2或3。4.根据权利要求2所述的酰胺吡啶噻唑类化合物，其特征在于，R1为NHCH2CH
218/19
F或N(CH2)2CH
18/19
F，且R2为OCH2CH(CH2)2。5.权利要求1所述酰胺吡啶噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括：按照反应方程式1制备：具体反应步骤包括：化合物Ⅳ溶于DMF中，加入碳酸钾和1
‑
溴
‑2‑
氟乙烷，在85～95℃反应即得
Ⅱ‑
1；将
Ⅱ‑
1溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反应即得羧酸中间体
Ⅱ‑
2；将
Ⅱ‑
2溶于DMF中，加入HATU和DIPEA，以及NH2Me
·
HCl或NHMe2·
HCl，室温反应即得
Ⅱ‑
3；或，按照反应方程式2制备：具体反应步骤包括：化合物Ⅳ溶于丙酮中，加入碳酸钾和18
‑
冠醚
‑
6，在85～95℃反应即得OTs
中间体
Ⅱ‑
4；将
Ⅱ‑
4溶于THF中，加入TBAF，在65～75℃反应即得
Ⅱ‑
5；然后按照合成羧酸中间体
Ⅱ‑
2及目标产物
Ⅱ‑
3的方法得到
Ⅱ‑
6；或，按照反应方程式3制备：具体反应步骤包括：将V溶于甲醇和THF的混合溶液中，加入LiOH水溶液，35～45℃反应即得羧酸中间体
Ⅲ‑
1；将
Ⅲ‑
1溶于DMF中，加入2
‑
氟乙胺或3
‑
氟
‑
氮杂环丁烷、以及HATU和DIPEA，室温反应即得
Ⅲ‑
2。6.权利要求3所述酰胺吡啶噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括：按照反应方程式4制备：具体反应步骤包括：化合物Ⅳ溶于DMF中...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾建华，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：