一种3-芳基喹啉酮衍生物制备方法技术

本专利申请提供了涉及一种新的3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
芳基喹啉酮衍生物制备方法


[0001]本专利申请涉及医药化学合成
，更具体地，涉及一种3
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芳基喹啉酮衍生物制备方法。

技术介绍

[0002]3‑
芳基喹啉酮衍生物是一类具有生物活性的含氮杂环衍生物，广泛存在于天然生物碱、生物活性衍生物和药物之中；如：3
‑
苯基喹啉酮(KGFR抑制剂)、4
‑
羟基
‑3‑
苯基喹啉酮(抗结核剂)等。此外，3
‑
芳基喹啉酮也是重要有机合成中间体。传统的合成方法通常以内酰胺为原料，通过Friedlander、Knorr等人名反应合成3
‑
芳基喹啉酮；存在原料复杂难以获得、原子经济差、条件苛刻等问题。
[0003]2010年，华中师范大学肖文精教授通过邻碘苯胺与苯乙炔反应得到3
‑
芳基喹啉酮(Can.J.Chem.88:331
‑
337(2010))，该反应过程中需要用到醋酸钯催化剂，六羰基钼作为羰基源价格较贵，采用微波辐射的方式，温度高达160℃，反应条件苛刻且产率较低(39％)，适用性有限。
[0004]2015
‑
2016年，河南大学袁金伟教授通过2
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喹啉酮与苯肼(或苯硼酸)合成3
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苯基喹啉酮，该方法采用高锰酸钾作氧化剂，苯肼(或苯硼酸)作为芳基源，通过高锰酸钾氧化喹啉酮C
‑
3位发生芳基化从而得到目标产物(RSCAdvances，2016，6:35936)，该方法原料存在一定的危险性。
[0005]2019年，喜马拉雅生物资源技术研究所Pralay Das通过邻碘苯胺、苯乙炔与草酸二水合物合成3
‑
芳基喹啉酮(Adv.Synth.Catal.2019,361,426
–
431)，该反应通过钯催化剂下，草酸二水合物提供羰基源，微波加热135℃，发生三组分串联环化反应合成目标物质，该反应温度高、需要制备催化剂Pd@PS，且底物产率最高只能达到74％，大部分底物产率在50％左右，原子经济效益差，不利于绿色化学。
[0006]2021年，浙江理工大学吴小峰教授发展了氨茴内酐与苄氯合成3
‑
芳基喹啉酮(Org.Biomol.Chem.,2021,19,3584
–
3588)。先通过钯催化下，氯化苄通过氧化反应生成苄基钯配合物，进而配位插入六羰基钼中的碳基合成酰基钯配合物，同时，六羰基钼将邻硝基苯甲醛还原为邻氨基苯甲醛。在100℃下，通过六羰基钼将氨茴内酐还原成为邻氨基苯甲醛，进而酰基钯配合物与邻氨基苯甲醛反应生成的中间体经过还原消除得到内酰胺，最后通过三乙胺做碱使内酰胺发生分子内缩合得到目标产物。该反应钯催化剂昂贵，且提供的羰基源及还原剂均为六羰基钼较贵，反应时间26h，但此类方法温度较高100℃，采用过渡金属钯催化剂与六羰基钼价格均昂贵，反应时间长，不利于经济化。
[0007]虽然上述方法扩展了3
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芳基喹啉酮衍生物合成方法的宽度，但其合成的综合高度却仍有缺陷，如催化剂昂贵、反应时间长、温度高等缺陷。继续寻找到一种高效、安全、温度适中合成3
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芳基喹啉酮衍生物的方法是十分重要的。基于我们课题组对亲电胺化试剂氨茴内酐的研究基础(ACS Catal.2021,11,7772
‑
7779；J.Org.Chem.2020,85,10222
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10231)，我们设想继续探索炔烃在合成中的桥梁作用，是否可以寻找到一种良好的催化剂体系去活化
炔烃，以此实现炔烃与氨茴酐发生亲电胺化反应，进一步实现3
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芳基喹啉酮的合成。通过实验，我们实现了氨茴内酐与炔烃发生亲电胺化反应生成中间体炔胺，炔胺易捕捉水分子，生成酰胺物种，串联环化形成3
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芳基喹啉酮衍生物。通过该策略合成3
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芳基喹啉酮衍生物尚未报道，因而通过此类方法合成难合成3
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芳基喹啉酮衍生物具有较好的前景。
[0008]专利申请内容
[0009]为克服现有技术存在的至少一个问题，本专利申请提供了一种3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法。该制备方法原料易得，价格低廉，操作安全简单，反应温度适中、反应时间短，原子经济性较好。
[0010]本专利申请中3
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芳基喹啉酮衍生物的制备原理是以氨茴内酐、芳基末端炔和水为原料，在含铜催化剂的作用下，发生三组分串联反应合成3
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芳基喹啉酮衍生物。该反应中的所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，产率较好，因而具有潜在的实用价值。
[0011]为解决上述技术问题，本专利申请采用的技术方案是：
[0012]一种3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法：在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式III)、芳基末端炔(II)和水(IV)，在室温到100℃之间，搅拌反应8
‑
18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述3
‑
芳基喹啉酮衍生物(I)，其反应如下式所示：
[0013][0014][0015]其中，Ar为芳基，所述芳基包括带取代基的苯基、芳香杂环基或芳香稠环基；R1选自氢、甲基、醚基、卤素、甲基磺酰基等；R2选自氢、卤素、醚、三氟甲基等。
[0016]与现有技术相比，本专利申请的有益效果是：
[0017]本专利申请中提供的3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其操作安全简单，原料易得，价格低廉，对底物适应性广，温度适中，安全性能高，产率高；通过该方法可以一步构建KGFR抑制剂类衍生物，具有良好的应用前景。
附图说明
[0018]图1为本专利申请实施例1制备的3
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苯基喹啉
‑
2(1H)酮(1a)的核磁共振氢谱图；
[0019]图2为本专利申请实施例1制备的3
‑
苯基喹啉
‑
2(1H)酮(1a)的核磁共振碳谱图；
[0020]图3为本专利申请实施例2制备的3
‑
对甲苯基喹啉
‑2‑
1H
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酮(1b)的核磁共振氢谱图；
[0021]图4为本专利申请实施例2制备的3
‑
对甲苯基喹啉
‑2‑
1H
‑
酮(1b)的核磁共振碳谱图；
[0022]图5为本专利申请实施例3制备的3
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溴苯基喹啉酮(1c)的核磁共振氢谱图；
[0023]图6为本专利申请实施例3制备的3
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：在反应瓶中，加入含铜催化剂，碱作为促进剂，通入惰性气体，加入溶剂及水，依次加入氨茴内酐(式III)、芳基末端炔(式II)和水(式IV)，在室温到100℃之间，搅拌反应8
‑
18小时，反应结束后冷却至室温，反应液经过水洗，再通过乙酸乙酯萃取除去溶剂，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除溶剂得粗产物，经柱层析纯化得到系列所述3
‑
芳基喹啉酮衍生物(I)，其反应如下式所示：其中，Ar为芳基，所述芳基包括带取代基的苯基、芳香杂环基或芳香稠环基；R1选自氢、甲基、醚基、卤素、甲基磺酰基等；R2选自氢、卤素、醚、三氟甲基等。2.根据权利要求1所述的3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水醋酸铜、三氟甲烷磺酸铜、[1,3
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双(2,6
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二异丙基)咪唑
‑2‑
亚基]氯化铜中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述含铜催化剂为无水醋酸铜，所述氨茴内酐与所述含铜催化剂的摩尔比为1：0.05。4.根据权利要求1所述的3
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芳基喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱选自三乙胺、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钾、醋酸钾、二氮杂二...

【专利技术属性】
技术研发人员：高杨，李海霞，杨思敏，崔瑜珊，招宇鹏，吴昌书，邢佳乐，霍延平，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：