含有抗CD70-药物偶联物的冻干组合物、冻干制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种含有抗CD70

【技术实现步骤摘要】
含有抗CD70
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药物偶联物的冻干组合物、冻干制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及生物制药
，具体涉及一种含有抗CD70
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药物偶联物的冻干组合物、由所述冻干组合物制得的冻干制剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]CD70是一种II型跨膜蛋白，是由193个氨基酸组成的三聚体，包括胞外结合区、跨膜区、短的胞内序列及两个N末端糖基化序列，是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员之一。CD70与其受体CD27在调控T细胞和B细胞活化、增殖及分化能力、维持机体免疫应答过程中起着重要作用。CD70蛋白表达和CD70基因扩增与临床预后不佳有关，研究显示，CD70在血液瘤和实体瘤中都有一定的表达，不同癌种CD70的阳性率存在差异。目前CD70已经成为抗肿瘤药物的潜在靶点之一，有多项CD70靶向药物在临床试验阶段。对于CD70阳性肿瘤患者，CD70靶向药物的治疗有望提高其生活质量、延长其生存时间。
[0003]抗体偶联药物(Antibody
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Drug Conjugate，ADC)是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒类小分子药物连接而成的抗肿瘤药物，兼具单抗药物高度的靶向性和小分子药物强大的杀伤力，因此疗效更好、副作用更小，是癌症治疗的热门领域。与普通生物制品相比，ADC结构更复杂，不稳定因素更多：首先，偶联的细胞毒类小分子药物在长期储存中可能发生小分子药物掉落，从而导致药物抗体比例下降以及游离小分子含量升高；其次，ADC中的裸抗部分可能发生聚集、沉淀或吸附等物理降解，还可能发生脱酰胺、氧化、水解、电荷异质性变化以及碎片化等化学降解；再次，小分子药物通常是疏水的，ADC作为整体可能比未偶联单抗更加易于聚集，形成微粒和表面吸附。因此，为提供在贮藏和运输过程中稳定的ADC药物，必须谨慎选择药物制剂的剂型、载体、pH值、缓冲体系、赋形剂和/或稳定剂、制备工艺等等。
[0004]重组人源化抗CD70单抗
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AS269偶联物(ARX305)是新一代的单克隆抗体偶联药物，用于治疗CD70表达的晚期肿瘤，其结构式如图1所示，其中，使用密码子扩展技术将抗CD70单体的重链第119位氨基酸突变为对乙酰苯丙氨酸残基，然后与含有羟胺基团的小分子毒素发生肟化反应，定点偶联得到主要药抗比为1：2的偶联物(中国专利CN 104619351B对此有详细描述)。
[0005]对于ARX305而言，目前尚未有其制剂相关的技术被报道。

技术实现思路

[0006]为弥补现有技术中ARX305制剂相关领域的空白，本专利技术的一个目的是提供一种含有抗CD70
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药物偶联物的冻干组合物，其具有非常优异的稳定性。
[0007]本专利技术的另一个目的是提供一种含有抗CD70
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药物偶联物的冻干制剂及其制备方法。
[0008]本专利技术的还一个目的是提供所述冻干组合物以及所述冻干制剂的用途。
[0009]本专利技术提供的含有抗CD70
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药物偶联物的冻干组合物包括：ARX305以及药学上可接受的缓冲液、表面活性剂和冻干保护剂，其中，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0。
[0010]通过不同pH值下的稳定性考察，本专利技术的专利技术人发现，pH值较低的情况下抗体偶联物易发生小分子药物AS269的掉落，而pH值较高的情况下则更容易发生CEX主峰下降、酸性峰和碱性峰增长。在5.5～6.0的pH值范围内，所得的冻干组合物能够达到最佳的稳定性。所述冻干组合物的pH值包括但不限于约5.5、约5.6、约5.7、约5.8、约5.9或约6.0。在一些优选的实施方式中，所述冻干组合物的pH值为5.6～5.8，例如，pH值为5.7。
[0011]本专利技术所述的药学上可接受的缓冲液、表面活性剂、冻干保护剂可以为药学领域常见的种类，尤其是ADC制剂中常用的种类。在一些优选的实施方式中，所述缓冲液包括但不限于组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、醋酸
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醋酸钠缓冲液、枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲液、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠缓冲液等；所述表面活性剂包括但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯80等；所述冻干保护剂包括但不限于蔗糖、海藻糖等。
[0012]在一些优选的实施方式中，所述的冻干组合物包括10～20mg/ml的ARX305、15～25mM的缓冲液(缓冲盐浓度总和)、0.2～0.6mg/ml的表面活性剂以及60～100mg/ml的冻干保护剂。此时，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0，优选为5.6～5.8，例如5.7。
[0013]在一些更优选的实施方式中，所述冻干组合物包括10～20mg/ml的ARX305、15～25mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2～0.6mg/ml的聚山梨酯80以及60～100mg/ml的海藻糖。此时，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0，优选为5.6～5.8，例如5.7。
[0014]在一些进一步优选的实施方式中，所述冻干组合物包括以下组合物1)
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6)中的任一种：
[0015]组合物1)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；
[0016]组合物2)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.4mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；
[0017]组合物3)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.6mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；
[0018]组合物4)：20mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；
[0019]组合物5)：20mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.4mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；以及
[0020]组合物6)：20mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.6mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖。
[0021]本专利技术还提供了一种含有抗CD70
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药物偶联物的冻干制剂，其由上述技术方案任一项所述的冻干组合物制得。
[0022]本专利技术还提供了所述含有抗CD70
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药物偶联物的冻干制剂的制备方法，由上述技术方案任一项所述的冻干组合物依次经过预冷冻、一次升华干燥和二次升华干燥制得，其中，所述预冷冻过程中进行退火处理，退火温度下所述冻干组合物的电导率为预冷冻温度下所述冻干组合物的电导率的10～30％(包括但不限于约10％、约12％、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有抗CD70
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药物偶联物的冻干组合物，其特征在于，所述冻干组合物包括ARX305以及药学上可接受的缓冲液、表面活性剂和冻干保护剂，其中，所述冻干组合物的pH值为5.5～6.0。2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于，所述缓冲液选自组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、醋酸
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醋酸钠缓冲液、枸橼酸
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枸橼酸钠缓冲液、磷酸二氢钠
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磷酸氢二钠缓冲液中的一种或多种；和/或所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80中的一种或两种；和/或所述冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖中的一种或两种。3.根据权利要求1或2所述的冻干组合物，其特征在于，所述冻干组合物包括10～20mg/ml的ARX305、15～25mM的缓冲液、0.2～0.6mg/ml的表面活性剂以及60～100mg/ml的冻干保护剂；优选地，所述冻干组合物包括10～20mg/ml的ARX305、15～25mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2～0.6mg/ml的聚山梨酯80以及60～100mg/ml的海藻糖；更优选地，所述冻干组合物的pH值为5.7。4.根据权利要求1
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3任一项所述的冻干组合物，其特征在于，所述冻干组合物包括以下组合物1)
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6)中的任一种：组合物1)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；组合物2)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.4mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；组合物3)：10mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.6mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；组合物4)：20mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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盐酸组氨酸缓冲液、0.2mg/ml的聚山梨酯80以及80mg/ml的海藻糖；组合物5)：20mg/ml的ARX305、20mM的组氨酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：肖礼海，陈佳丽，张凤霞，万烁烁，王谦，郭箭，
申请(专利权)人：浙江新码生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：