活性传感器对照制造技术

对指示组织病况的酶敏感的活性传感器与提供其它组织中相同酶的水平或指示测定成功的对照酶的水平的对照或归一化活性传感器被共同施用。对照报告物的水平可以用于归一化跨样本的活性传感器数据，如在分析物速度分析中。对照报告物还可以用于区分定位的酶活性与全身性活性，以及确认活性传感器定位或排除活性传感器摄取问题。对免疫学酶敏感的活性传感器和对照在评估免疫肿瘤学治疗时特别有用。器和对照在评估免疫肿瘤学治疗时特别有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性传感器对照


[0001]本专利技术涉及酶活性传感器(enzyme activity sensor)对照。

技术介绍

[0002]诊断和监测疾病(如癌症)通常涉及侵入性和痛苦的过程(如组织活检)。生物标志物可以提供用于跟踪内部现象的非侵入性的途径，但其范围受到自然发生的现象相关分子的要求和我们对该联系的理解的限制。发现新的天然生物标志物是麻烦的过程。最近的发展包括合成生物标志物，该生物标志物被工程化以响应于体内的各种条件释放可检测的分子。然而，确认报告物数据的来源、排除靶特异性报告物故障以及消除样本间的变异性都呈现了对使用合成生物标志物进行准确报告的障碍。
[0003]此类生物标志物在肿瘤免疫疗法或免疫肿瘤学(I
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O)领域具有有前景的应用。免疫肿瘤学是最近发展的领域，其在治疗各种形式的癌症方面已经显示出前景。I
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O是指利用患者自身的免疫系统来攻击他们的癌症。I
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O是广泛的类别，并且包括被动技术以及主动技术。被动技术涉及通过例如免疫检查点抑制剂(例如，CTLA
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4阻滞剂、PD
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1抑制剂或PD
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L1抑制剂)增强患者现有的抗肿瘤免疫应答，这些免疫检查点抑制剂可以破坏肿瘤抵抗免疫系统攻击的防御。主动技术包括靶向的免疫疗法，如编程为靶向肿瘤特异性抗原的工程化的CAR
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T细胞。不幸的是，在没有侵入性活检或潜在地误导性成像的情况下洞察肿瘤环境是困难的，因此合成生物标志物的应用有利。也就是说，在现有的非侵入性诊断和监测测定中可能难以消除假阴性。此外，在癌症免疫疗法的情况下，可能需要区分定位的抗肿瘤免疫应答和全身免疫系统活性，这可能证明是困难的，即使使用来自合成生物标志物的信息。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了可用于疾病和治疗功效的非侵入性检测和监测的报告物。根据本专利技术，活性传感器用于验证结果，并校准诊断和治疗测定。在一个实施方案中，本专利技术包括归一化值(normalizer)和对照报告物用于检测癌症进展的酶活性特征、定位的免疫系统活性和免疫治疗应答的用途。如本文所述，活性传感器提供合成生物标志物，该合成生物标志物可以施用于患者并定位于靶组织以释放指示靶标处酶活性的可检测的报告物分子。此类靶向肿瘤组织并被工程化以报告指示免疫应答或肿瘤进展的酶活性的活性传感器可用于评估患者对免疫肿瘤学疗法的应答和监测疾病状态。然而，I
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O疗法中报告物水平的分析通常是比较性的，因此，依赖于对基线酶活性的理解，并且需要监测该活性随时间的变化。来自跨过不同时间点获取的样本的测量值涉及样本间的变异性，其必须被考虑。来自本专利技术的对照报告物的值作为归一化值，可以帮助消除该变异性，以提供对疾病进展和治疗应答的更准确的评估。此外，免疫系统活性不一定是抗肿瘤活性，因此，评估I
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O疗法需要区分抗肿瘤和一般免疫应答。本专利技术的对照和归一化值报告物可以通过提供靶组织中活性传感器定位的确认和通过提供用于肿瘤特异性免疫系统活性的比较分析的脱靶免疫系统活性的水平来提供这种区分。
[0005]对照可以包括一般的靶特异性报告物(例如，无论疾病状态如何，对靶组织中差异表达的酶有应答)。样本中此类报告物的存在提供了活性传感器到达靶组织以及组织状态报告物水平(例如，癌症进展相关或免疫学酶报告物水平)可以归因于靶组织。例如，在肺癌的I
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O分析应用中，免疫学酶敏感的活性传感器可以与肺特异性酶敏感的活性传感器共同施用。患者样本中肺特异性报告物的存在表明活性传感器到达了靶组织，并且样本中发现的免疫学酶敏感的报告物水平可能归因于抗肿瘤应答，而不是脱靶免疫应答。另一方面，在没有相应肺特异性报告物的患者样本中存在免疫学酶敏感的报告物，可能表明由脱靶免疫系统应答导致的假阳性结果。
[0006]对照报告物还可以通过提供指示成功测定的基线信号来防止假阴性结果。在上述示例中，在患者样本中缺少一般肺特异性报告物和免疫学酶敏感的报告物两者可以指示测定已经失败，并且不应当得出关于缺乏抗肿瘤应答的临床结论。在某些实施方案中，对照报告物可以被分期以沿着施用途径的各个阶段被酶切割，使得随后的分析可以帮助排除测定故障，其中存在于患者样本中的报告物的踪迹指示沿着施用途径哪里可能发生问题。
[0007]对照报告物的水平也可以作为归一化值。归一化的主要目的是通过校正除了报告物靶标以外的因素的数据来消除样本间的变异性。归一化可以通过将目标报告物水平除以第二对照值来实现。免疫学酶或癌症特异性酶报告物水平可以除以上述对照报告物水平中的任何一种，以使I
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O应答数据归一化。例如，如下所述，免疫学酶敏感的活性传感器可以靶向肿瘤组织，以提供对肿瘤组织特异性的免疫应答信息。在某些实施方案中，可以共同施用非靶向免疫学酶敏感的活性传感器，以提供一般免疫系统活性的比较水平。靶特异性水平可以除以非靶特异性水平，以使一般免疫应答归一化，并提供抗肿瘤免疫应答的更准确的图片。
[0008]在某些实施方案中，测试酶敏感的报告物水平(例如，报告免疫学酶或其它条件指示酶活性)针对对与疾病无关的普遍存在的或靶特异性酶敏感的对照报告物的水平进行归一化。此类对照水平表明了一般的测定功能，并且使用它们进行的归一化可以有助于平滑样本间的差异，这在依赖于报告物测量的样本间比较的I
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O疗法监测技术中可能是尤其有用的。如本文所述，活性传感器充当合成生物标志物，该合成生物标志物可以被编程以通过工程化活性传感器中的酶特异性切割位点来提供特异性靶组织中任何酶水平的非侵入性报告。在某些实施方案中，归一化值报告物和实验报告物可以包含在单独的载体上。在优选的实施方案中，活性传感器可以包含可以被相同或不同的酶切割的多个可切割的报告物分子。因此，对照或归一化值报告物可以与实验报告物(例如，免疫学酶敏感的报告物)一起包含在单个载体上。例如，活性传感器可以是多臂聚乙二醇(PEG)骨架，其连接至作为可切割的分析物的四个或更多个多肽报告物。可切割的接头对不同的酶是特异性的，所述酶的活性是待监测的病况(例如，癌性组织中的某个阶段或进展或免疫应答)的特征。当施用于患者时，活性传感器定位于靶组织，在靶组织中它们被酶切割以释放可检测的分析物。在患者样本(如尿液)中检测分析物。检测到的分析物可以用作组织中哪些酶具有活性的报告，从而作物作为相关病况或活性的报告。
[0009]在各种实施方案中，实验活性传感器可以包括具有对免疫学酶敏感的可切割的报告物的肿瘤定位的活性传感器，其可用于I
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O治疗应答的预测以及癌症进展和演变的详细监测。通过对照和归一化值数据进行情境化，I
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O报告物水平可以有助于预测治疗应答、分
期疾病进展并监测治疗功效。实验活性传感器可以包含对在包括炎症和细胞凋亡的免疫应答中差异表达的蛋白酶敏感的可切割的接头。还可以包括对与自然肿瘤进展相关的坏死细胞死亡相关的蛋白酶敏感的活性传感器，以提供关于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种监测癌症进展的方法，其包括：向怀疑患有癌症的患者施用活性传感器，所述活性传感器包括通过可切割的接头与报告物分子连接的载体，所述可切割的接头在存在肿瘤的特征的情况下下被切割；向所述患者施用对照活性传感器，所述对照活性传感器包括通过被对照分子切割的对照可切割的接头与对照报告物分子连接的载体；从所述患者收集样本；分析所述样本以检测所述报告物和所述对照报告物的存在或缺乏，其中所述报告物的存在指示所述特征。2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述样本中不存在所述对照报告物指示失败的测定。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述特征是肿瘤中存在的酶。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述对照分子是酶。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述分析步骤进一步包括定量所述样本中所述报告物的水平和所述对照报告物的水平，所述方法进一步包括：将所述报告物的所述水平除以所述对照报告物的所述水平以确定归一化的报告物水平。6.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括：周期性地重复所述施用、收集和分析步骤以制备按时间顺序排列的一系列归一化的报告物水平，以及确定所述肿瘤环境的所述特征的速度。7.根据权利要求3所述的方法，其中所述酶是免疫学酶。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者正在经历免疫肿瘤学治疗，并且所述报告物的存在指示所述免疫肿瘤学治疗的治疗效...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：格里姆普斯生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：