用于TG2相关疾病的吡啶酮衍生物的全身性制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于预防和治疗TG2相关的障碍如纤维化、特别是糖尿病性肾病和/或糖尿病相关的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪性肝炎的制剂、特别是口服制剂，及其在预防和/或治疗纤维化、特别是肾病、NASH、特发性肺纤维化和囊性纤维化中的用途。进一步，本申请也涉及(S,E)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于TG2相关疾病的吡啶酮衍生物的全身性制剂


[0001]本专利技术涉及用于预防和/或治疗TG2相关疾病诸如纤维化、特别是肾病、纤维化肝病(包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、特发性肺纤维化(IPF)和囊性纤维化的全身性制剂、特别是口服制剂，及其在预防和/或治疗纤维化、特别是肾病、纤维化肝病(包括NAFLD和NASH)、特发性肺纤维化和囊性纤维化中的用途。
[0002]进一步，本申请也涉及(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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二氢
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吡啶
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基氨基)
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甲基
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1H
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯作为肝保护剂(即作为肝保护性药剂)的用途。
[0003]另外，本专利技术涉及包含(S,E)
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氧代乙基)
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基氨基)r/>‑6‑
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯的药物组合物，其用作肝保护剂和用于保护肝脏免于肝毒性，改善肝功能和/或修复肝损伤，或用于预防或治疗肝疾病或肝障碍，如通过降低肝酶的血清水平所证明的。

技术介绍

[0004]脂肪性肝炎是脂肪肝疾病的一种类型，其特征在于肝脏炎症并同时在肝细胞中积累脂肪。仅脂肪在肝脏中的沉积被称为脂肪变性，并且这些一起构成脂肪肝变化。
[0005]脂肪肝疾病有两种主要类型：酒精相关性脂肪肝疾病和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。NAFLD的危险因素包括糖尿病、肥胖和代谢综合征。当存在炎症时，它被称为酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。任何一种未经治疗的脂肪性肝炎都可能造成发展为纤维化和随后的肝硬化，并且现在认为NASH是无法解释的肝硬化的常见原因。
[0006]糖尿病性肾病是作为糖尿病(DM)的结果而发生的肾脏疾病。糖尿病和2型糖尿病(T2DM)是终末期肾病(ESRD)的最常见原因。糖尿病性肾病通常导致肾功能的慢性和进行性退化，达到患者必须接受透析或接受移植才能存活的程度。肾小球的细微形态变化的初始阶段之后是微白蛋白尿。这与适度升高的血压和心血管疾病的发病率增加相关。随后尿蛋白排泄和确定的肾小球滤过率持续增加。糖尿病性肾病具有许多可能的潜在病理生理学原因，包括代谢、蛋白糖基化、血液动力学、改变的肾小球流量/压力、高血压的发展和细胞因子产生；所有这些都与细胞外基质的发展和血管渗透性增加相关，从而导致肾小球损伤和蛋白尿。
[0007]Huang等人(Kidney International 2009,76,383
‑
394)将二肽衍生物(NTU281)描述为不可逆的TG2抑制剂。所述二肽衍生物的缺点之一是，必须通过植入式渗透泵将二肽衍生物局部应用到肾脏中。基于该教导，无法想象根据Johnson的二肽衍生物的全身性制剂，因为TG2在几乎所有细胞类型和细胞区室中普遍表达，存在于细胞表面上并分泌到细胞外基质中，并且存在于各种器官中，因此通过应用TG2抑制剂，最可能出现不需要的脱靶效应。
[0008]Huang等人描述了一种植入式渗透泵，其含有在作为媒介物的磷酸盐缓冲盐水中的局部制剂NTU281(药物)(50mmol/l)。由此，渗透泵必须通过与麻醉相关的外科手术干预来植入。尽管麻醉在医学领域中是常用的，但并发症的显著风险总是相关的，特别是在对儿
童和老年人等弱势群体进行治疗时。将渗透泵植入患者体内会给患者带来额外的风险，因为像泵这样的电子设备在生理条件下是敏感的并且可能例如爆裂，并因此并不总是可靠的。此外，必须维护泵，这会给患者带来额外的痛苦。此外，由于消除了外科手术干预的障碍，可以显著提高患者顺应性。含有局部制剂的植入式渗透泵不可用于人体。
[0009]Lauzier等人(Arthritis Research Therapy 2012,14,R159)描述了胱胺或RNA衍生物通过胱胺(转谷氨酰胺酶的一种竞争性抑制剂)对TG2的抑制对关节炎中的侵袭性伪足形成和软骨破坏的影响。胱胺是具有两个氨基部分的二硫化物。
[0010]Luciani等人(Nature Cell Biology 2010,12,863
‑
875)描述了胱胺和siRNA对囊性纤维化中的肺部炎症的影响。
[0011]Luo等人(Journal of the American Heart Association,2016,1
‑
12)公开了1,3
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二甲基
‑2‑
[(2
‑
氧代丙基)
‑
硫基]‑
咪唑鎓(R283)或卤代
‑
二氢异噁唑衍生物转谷氨酰胺酶抑制剂(KCC009)对囊性纤维化中的炎症的影响。
[0012]Olsen等人(American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2014,50,737
‑
747)公开了两种不同的小亲电子化合物2
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氰基
‑
3,12
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二氧代齐墩果
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1,9
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二烯
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28
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酸(dioxoolean
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1,9
‑
dien
‑
28
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oic acid)和15
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脱氧δ
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12,14
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前列腺素J2对肺纤维化的影响。
[0013]Sanchez
‑
Lara等人(Veterinary Pathology 2015，第52(3)卷513
‑
523)描述了1,3
‑
二甲基
‑
2[(氧代丙基)硫基]‑
咪唑鎓氯化物(D003,Zedira)(非选择性的TG抑制剂NTU281)或单克隆抗体BB7对慢性肾脏疾病的影响。
[0014]在生理条件下，特别是在全身疗法(systemic therapy,或译为系统疗法)的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种全身性制剂，其含有式(I)的(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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二氢
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吡啶
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基氨基)
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甲基
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1H
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯：或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐和至少一种聚合物沉淀抑制剂。2.根据权利要求1所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂是口服制剂。3.根据权利要求1或2所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂进一步包含至少一种酸化剂和/或至少一种粘合剂。4.根据权利要求1
‑
3中的任一项所述的全身性制剂，其中所述至少一种聚合物沉淀抑制剂选自由以下成员组成的集合：L
‑
羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、L
‑
羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的组合、聚乙二醇、聚(环氧乙烷)
‑
聚(环氧丙烷)
‑
聚(环氧乙烷)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基己内酰胺
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聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纤维素钠。5.根据权利要求3或4所述的全身性制剂，其中所述至少一种酸化剂选自由以下成员组成的集合：抗坏血酸、有机二羧酸诸如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、己二酸或谷氨酸、和有机三羧酸诸如柠檬酸或柠檬酸氢钠。6.根据权利要求3
‑
5中的任一项所述的全身性制剂，其中所述至少一种粘合剂选自由以下成员组成的集合：糖、蔗糖、多糖、黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的淀粉、从小麦、玉米、大米和马铃薯衍生出的预凝(改性)淀粉、淀粉羟乙酸钠、天然树胶、金合欢胶、明胶、黄蓍胶、海藻的衍生物、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙铵、纤维素、纤维素衍生物、羟丙基纤维素、L
‑
羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮K25。7.根据权利要求1
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6中的任一项所述的全身性制剂，其中(S,E)
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乙基丁基氨基)
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吡啶
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甲酰氨基)
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烯酸甲酯颗粒具有由d(0.95)≤25μm定义的粒度分布。8.根据权利要求1
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7中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂是片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂。9.根据权利要求3
‑
8中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂包含1
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15质量/质量的酸化剂、0.1至7质量/质量的聚合物沉淀抑制剂，其中相对于(S,E)
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烯酸甲酯的质量计算所述化合物的质量/质量(质量比)。
10.根据权利要求1
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9中的任一项所述的全身性制剂，其中所述制剂包含0.1重量％至45重量％的(S,E)
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯、3重量％至75重量％的酸化剂、2重量％至35重量％的聚合物沉淀抑制剂、0重量％至12重量％的粘合剂、2重量％至35重量％的崩解剂和1重量％至9重量％的润滑剂/助流剂。11.根据权利要求1
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10中的任一项所述的全身性制剂，其中所述全身性制剂包含0.1重量％至45重量％的(S,E)
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咪唑
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烯酸甲酯、3重量％至75重量％的己二酸、2重量％至35重量％的L
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羟丙基纤维素和/或羟丙基纤维素、0重量％至12重量％的聚维酮K25、2重量％至35重量％的交联羧甲基纤维素钠和1重量％至9重量％的滑石粉或二氧化硅。12.用于预防和/或治疗TG2相关疾病的根据权利要求1
‑
11中的任一项所述的全身性制剂。13.用于根据权利要求12所述的用途的全身性制剂，其中所述TG2相关疾病选自由以下成员组成的集合：肾病、纤维化肝病(包括NAFLD、NASH)、肝硬化、胆汁淤积性肝疾病诸如原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、囊性纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、辐射诱导的肺损伤、桥接纤维化、心脏纤维化、全身性硬化症、胶原诱发的关节炎、类风湿性关节炎、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗塞、血管硬化、血管钙化、纤维增生性疾病、血压升高、胶质瘢痕、动脉僵硬、关节纤维化、杜普伊特伦氏挛缩、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、佩罗尼氏病、肾原性全身性纤维化、IgA肾病(IgA
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N)、进行性块状纤维化、腹膜后纤维化、全身性硬化症和粘连性关节囊炎，优选地在人中。14.用于根据权利要求12或13所述的用途的全身性制剂，其中所述TG2相关疾病选自由以下成员组成的集合：肾病、NASH和/或囊性纤维化。15.用于根据权利要求12
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14中的任一项所述的用途的全身性制剂，其中所述TG2相关疾病是糖尿病有关的纤维化。16.用于用作肝保护剂的式(I)的化合物(S,E)
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯：或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。17.在保护肝脏免于肝毒性中、在改善肝功能中、在保护/修复肝损伤中和/或在预防或治疗肝疾病或肝障碍中用于根据权利要求16所述的用途的化合物。
18.用于根据权利要求16或17所述的用途的化合物，其中所述化合物降低至少一种肝酶的血清水平。19.用于根据权利要求18所述的用途的化合物，其中所述至少一种肝酶选自丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)。20.用于根据权利要求17
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19中的任一项所述的用途的化合物，其中所述肝疾病或肝障碍是肝纤维化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝硬化、胆汁淤积性肝疾病诸如原发性硬化性胆管炎(PSC)和原发性胆汁性胆管炎(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)、酒精性脂...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：策迪拉有限公司，
类型：发明
国别省市：