肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用制造技术

本发明专利技术涉及肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用，其中环状基团取代多酰胺化合物具有式(II)所示结构上述化合物具有较优的к阿片样受体激动活性。较优的к阿片样受体激动活性。

【技术实现步骤摘要】
肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，特别涉及肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用。

技术介绍

[0002]阿片受体主要可以分为经典受体μ、δ、к和非经典痛敏肽(NOP)受体四种，μ、δ、к受体都有不同亚型，其中к阿片受体激动剂显示有镇痛作用外，还具有呼吸抑制弱，成瘾性较低的优点。此外，к阿片受体激动剂还具有抗炎活性，还可以应用于预防和治疗心血管疾病，尿毒症等肾病引起的瘙痒，肠易激综合征，肠梗阻等胃肠疾病，开发选择性к阿片受体激动剂具有较好的应用前景。к阿片受体有多个亚型。除了经典的к1外，还存在к2和к3亚型，人脑和胎盘组织中有分布。к阿片受体参与镇痛，且与神经内分泌及免疫调节有关。内阿片肽能神经元
→
释放内阿片肽(脑啡肽)
→
激动阿片受体
→
通过G蛋白偶联机制
→
抑制AC
→
Ca内流
↓
、к外流
↑→
前膜递质(P物质等)释放
↓→
突触后膜超极化
→
阻止痛觉冲动的传导、传递
→
镇痛。
[0003]在灵长类，阿片类药物有3种受体：μ(MOR)、к(KOR)、δ(DOR)。阿片类药物(海洛因、吗啡、可待因)可以引发痒的发生。全身应用μ受体激动剂诱发挠抓动作，但是к受体激动剂和δ受体激动剂却抑制挠抓。这种现象不由组胺介导。与此相反，к受体激动剂与μ受体拮抗剂类似，可以通过预防或拮抗来抑制类阿片诱发的痒。这些激动剂开发应用的目的包括：治疗海洛因和酒精依赖，对抗麻醉后抑郁、麻醉药过量和阿片类药物解毒。
[0004]生理性类阿片物质(脑啡汰、内啡肽、强啡肽)参与痒的病理生理机制，特别是特应性皮炎(AD)、尿毒症瘙痒和肝性瘙痒。主要的肽类物质是β内啡肽(MOR激动剂)、强啡肽A(KOR激动剂)。它们在中枢、脊髓和周围水平发挥作用。非组织胺依赖性阿片类物质依赖性瘙痒似乎产生于表皮无髓鞘C纤维。行为学实验解释KOR和MOR基因敲除型小鼠在皮肤干燥性皮炎模型中的搔抓行稳野生型显著减少。这些结果揭示：MOR和KOR对皮肤内稳态、表皮神经纤维调节和瘙痒病理生理非常重要。在AD患者中，只有к受体系统的下调，而不含μ受体系统。进一步研究发现，经补骨脂素和紫外线治疗的患者其к受体系统有所恢复，同时伴有瘙痒视觉模拟评分的下降。这些结果提示，表皮内阿片类物质与AD患者的瘙痒调控密切相关。因此，急需研发一系列к阿片样受体激动剂，以有利于上述疾病的治疗。

技术实现思路

[0005]基于此，有必要提供一种具有к阿片样受体激动活性的肽酰胺类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体及其应用。
[0006]式(II)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
[0007][0008]X1和X2中，有一个为CH2，一个为NR，其中，R为
[0009]A为
[0010]R1和R2各自独立地为：H、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n1
‑
O
‑
[(CH2)
n2
‑
O]n3
‑
R
a
或
‑
(CH2)
n4
‑
NR
b
R
c
；
[0011]n1、n2、n3、n4各自独立地为1、2、3、4或5；
[0012]Y1为单键、CR
11
R
12
、O、S、
‑
(CR
11
＝CR
12
)
‑
或NH
‑
；
[0013]R
11
和R
12
各自独立地选自：H、C1‑4烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基或卤素；所述C1‑4烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基任选进一步被以下基团取代；卤素、氰基、羟基、苯基、
‑
NR
b
R
c
、
‑
COR
d
、
‑
COOR
d
或
‑
CONR
b
R
c
；
[0014]B选自：3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0015]R0为B上取代基，m1为0、1、2、3、4、5或6；
[0016]R0每次出现时，各组独立地选自：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素、氰基、羟基、苯基、5
‑
6元杂芳基、＝O、
‑
NR
b
R
c
、
‑
COR
d
、
‑
COOR
d
、
‑
CONR
b
R
c
或
‑
NHCOR
d
；所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基任选进一步被以下取代基取代：卤素、氰基、羟基或苯基；
[0017]R
a
为C1‑4烷基；
[0018]R
b
、R
c
各自独立地选自：H、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；
[0019]R
d
选自：H或C1‑4烷基。
[0020]本专利技术提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含上述所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0021]本专利技术提供了上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，或者上述药物组合物用于制造治疗或预防哺乳动物的к阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物的应用。
具体实施方式
[0022]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0023]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具
体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0024]术语解释
[0025]除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
[0026]本专利技术中，“任选进一步取代”表述可以被取代，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(II)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：X1和X2中，有一个为CH2，一个为NR，其中，R为A为R1和R2各自独立地为：H、C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n1
‑
O
‑
[(CH2)
n2
‑
O]
n3
‑
R
a
或
‑
(CH2)
n4
‑
NR
b
R
c
；n1、n2、n3、n4各自独立地为1、2、3、4或5；Y1为单键、CR
11
R
12
、O、S、
‑
(CR
11
＝CR
12
)
‑
或
‑
NH
‑
；R
11
和R
12
各自独立地选自：H、C1‑4烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基或卤素；所述C1‑4烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基任选进一步被以下基团取代；卤素、氰基、羟基、苯基、
‑
NR
b
R
c
、
‑
COR
d
、
‑
COOR
d
或
‑
CONR
b
R
c
；B选自：3
‑
10元环烷基、3
‑
10元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；R0为B上取代基，m1为0、1、2、3、4、5或6；R0每次出现时，各自独立地选自：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤素、氰基、羟基、苯基、5
‑
6元杂芳基、＝O、
‑
NR
b
R
c
、
‑
COR
d
、
‑
COOR
d
、
‑
CONR
b
R
c
或
‑
NHCOR
d
；所述C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、苯基、5
‑
6元杂芳基任选进一步被以下取代基取代：卤素、氰基、羟基或苯基；R
a
为C1‑4烷基；R
b
、R
c
各自独立地选自：H、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；R
d
选自：H或C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，所述B选自：3
‑
8元单环烷基、5
‑
6元环烷基并苯基、5
‑
6元单杂环基、5
‑
6元杂环基并5
‑
6元杂环基、5
‑
6元环烷基并5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂环基并苯基、5
‑
6元杂环基并5
‑
6元杂芳基、6
‑
10元芳基、或5
‑
10元杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，选自以下任一通式所示化合物：
B1选自：3
‑
8元单环烷基、5
‑
6元环烷基并苯基、5
‑
6元单杂环基、5
‑
6元杂环基并5
‑
6元杂环基、5
‑
6元环烷基并5
‑
6元杂环基、5
‑
6元杂环基并苯基、6
‑
10元芳基、或5
‑
10元杂芳基；B2选自：6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；B3选自：6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；B4选自：6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。4.根据权利要求2或3所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，3
‑
8元单环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、或环辛基；5
‑
6元单杂环基选自：氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、恶唑烷基、1,3
‑
二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙菁，刘军华，李泽华，粟肖为，王衡新，邓俐丽，宋志林，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：