一种高纯度的哌罗匹隆及其制备方法和其应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度的哌罗匹隆及其制备方法和其应用。具体提供一种哌罗匹隆的纯化方法，包括下述步骤，将待纯化的哌罗匹隆置于pH>7的碱性溶液中反应，分离，洗涤，干燥，制得哌罗匹隆纯化品。本发明专利技术提供的哌罗匹隆纯化方法收率高(收率≥80％)、纯化制得的哌罗匹隆纯度高(≥99.0％)，且所含式II杂质≤0.05％，保障药品的有效性和安全性。安全性。安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度的哌罗匹隆及其制备方法和其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种高纯度的哌罗匹隆及其制备方法和其应用。

技术介绍

[0002]盐酸哌罗匹隆(Perospirone Hydrochloride Hydrate，N
‑
{4
‑
[4
‑
(1,2
‑
苯并异噻唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌嗪]丁基}环己
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺盐酸盐二水合物)是一种非典型抗精神病药，影响多巴胺代谢途径，阻断多巴胺
‑
2、5
‑
HT2受体而发挥作用，临床用于精神分裂症的治疗。与氟哌啶醇相比，盐酸哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，较少引起锥体外系反应，具有更好地选择性和临床用药安全性。
[0003][0004]US4745117A公开了哌罗匹隆(N
‑
{4
‑
[4
‑
(1,2
‑
苯并异噻唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌嗪]丁基}环己
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺)的制备方法，以顺
‑
N
‑4‑
溴丁基
‑
六氢邻苯二甲酰亚胺与3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
苯并异噻唑反应，即得。该方法需采用硅胶柱层析法纯化哌罗匹隆，存在成本高，操作复杂、制备周期长、不适宜工业化生产等缺陷。
[0005]潘毅等(精细化工中间体，2008年8月，第38卷第4期)公开了一种盐酸哌罗匹隆的改进制备方法，以顺
‑
六氢邻苯二甲酰亚胺与1,4
‑
二溴丁烷反应制备顺
‑
N
‑4‑
溴丁基
‑
六氢邻苯二甲酰亚胺，再与3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
苯并异噻唑反应，再将制得的哌罗匹隆(式Ⅰ所示结构)成盐，制得盐酸哌罗匹隆。
[0006][0007]盐酸哌罗匹隆的制备中会产生较多的过程杂质和降解杂质(见表1)，需要有效控制药品中的关键杂质，包括哌罗匹隆的非对映异构体(式Ⅱ)，以提高药品的质量、有效性和安全性，保障临床用药安全。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种哌罗匹隆的纯化方法，包括下述步骤，将待纯化的哌罗匹隆置于pH>7的碱性溶液中反应，分离，洗涤，干燥，制得哌罗匹隆纯化品。
[0010]本专利技术优选的技术方案中，待纯化的哌罗匹隆与碱性溶液的质量体积比为1:0.01～50g/ml，优选为1:0.05～40g/ml，更优选为1:0.10～30g/ml，还优选为1:0.15～20g/ml。
[0011]本专利技术优选的技术方案，所述反应温度为
‑
20～45℃，优选为0
‑
35℃。
[0012]本专利技术优选的技术方案，所述反应时间为1
‑
30h，优选为3
‑
24h。
[0013]本专利技术优选的技术方案中，所述的碱性溶液选自无机碱溶液、有机碱溶液的任一种或其组合，其中，组成碱性溶液的溶剂选自水、有机溶剂的任一种或其组合。
[0014]本专利技术优选的技术方案中，碱性溶液由有机溶剂和碱的水溶液组成。
[0015]本专利技术优选的技术方案中，有机溶剂和碱的水溶液体积比为1:0.5
‑
5，优选为1:0.7
‑
4，更优选为1:0.9
‑
3。
[0016]本专利技术优选的技术方案中，碱的水溶液浓度为0.01
‑
0.05mmol/mL，优选为0.015
‑
0.045mmol/mL，更优选为0.018
‑
0.04mmol/mL。
[0017]本专利技术优选的技术方案中，所述的有机溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、丙酮、2
‑
丁酮、叔丁基甲酮、乙腈、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。
[0018]本专利技术优选的技术方案中，所述无机碱选自氢氧化物、强碱弱酸盐、无机氨类化合物中的任一种或其组合。
[0019]本专利技术优选的技术方案中，所述氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化铯中的任一种或其组合。
[0020]本专利技术优选的技术方案中，所述强碱弱酸盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铷、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸锂、磷酸铷、磷酸铯、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸锂中的任一种或其组合。
[0021]本专利技术优选的技术方案中，所述的无机氨类化合物选自水合联氨、氨水中的任一种或其组合。
[0022]本专利技术优选的技术方案中，所述的有机碱选自有机含氮化合物、金属醇盐、有机酸碱金属盐中的任一种或其组合。
[0023]本专利技术优选的技术方案中，所述的有机含氮化合物选自二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、哌嗪中的任一种或其组合。
[0024]本专利技术优选的技术方案中，所述的金属醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任一种或其组合。
[0025]本专利技术优选的技术方案中，所述的有机酸碱金属盐选自乙酸钠、山梨酸钠、苯甲酸钠、苯乙酸钠、苯磺酸钠、苯磺酸钾中的任一种或其组合。
[0026]本专利技术优选的技术方案中，待纯化的哌罗匹隆的制备包括下述步骤：将顺
‑
六氢邻苯二甲酰亚胺和8
‑
(苯并异噻唑
‑3‑
基)
‑
5,8
‑
二氮杂螺[4.5]癸5
‑
溴化铵反应，即得，
[0027][0028]本专利技术优选的技术方案中，待纯化的哌罗匹隆的制备包括下述步骤：将顺
‑
N
‑4‑
溴丁基
‑
六氢邻苯二甲酰亚胺和3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
1,2
‑
苯并异噻唑反应，即得，
[0029][0030]本专利技术优选的技术方案中，待纯化的哌罗匹隆的制备包括下述步骤：将顺
‑
六氢邻苯二甲酸酐和4
‑
(4
‑
(苯并异噻唑
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丁
‑1‑
胺反应，即得，
[0031][0032]本专利技术优选的技术方案中，待纯化的哌罗匹隆纯度≥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌罗匹隆的纯化方法，包括下述步骤，将待纯化的哌罗匹隆置于pH>7的碱性溶液中反应，分离，洗涤，干燥，制得哌罗匹隆纯化品。2.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，待纯化的哌罗匹隆与碱性溶液的质量体积比为1:0.01～50g/ml，优选为1:0.05～40g/ml，更优选为1:0.10～30g/ml，还优选为1:0.15～20g/ml。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的纯化方法，其中，碱性溶液由有机溶剂和碱的水溶液组成。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的纯化方法，其中，有机溶剂和碱的水溶液体积比为1:0.5
‑
5，优选为1:0.7
‑
4，更优选为1:0.9
‑
3。5.一种盐酸哌罗匹隆的制备方法，包括下述步骤：1)将待...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘小蜂，唐福勇，王恩兵，傅霖，陈刚，
申请(专利权)人：四川科瑞德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：