苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途，所述晶型包括晶型A、B、C、D、E、G、J、K和L，各晶型的X

【技术实现步骤摘要】
苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及化学医药、晶体制备
，具体涉及苦丁皂苷A化合物的晶型、其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]苦丁茶冬青为冬青科冬青属植物苦丁茶冬青的嫩叶或叶，是我国南部及西南地区民间传统的药用植物，运用广泛，历史悠久，具有清热解毒、杀菌消炎、健胃消积、止咳化痰、生津止渴、提神醒脑和明目益智的功效，可用于治疗头疼、齿疼、目赤、热病烦渴和痢疾等症；也具有活血脉、调节血脂的功效，可用于高血压和高血脂等疾病的治疗；还具有扩张支气管平滑肌的功效，适用于治疗各种呼吸道肺部疾病(如COPD和哮喘)。
[0003]从苦丁茶冬青中可提取分离出多种具有上述功效的苦丁皂苷类化合物(如苦丁皂苷A)，已有大量文献对其进行报道，例如可以参考屠鹏飞等(“苦丁茶冬青的化学成分及其降血脂作用的研究”，中国化学会第二十五届学术年会，2006年)。苦丁皂苷A，即3β
‑
12α
‑
19α
‑
三羟基
‑
乌苏烷
‑
13(18)
‑
烯
‑
28,20β
‑
内酯
‑3‑
O
‑
[β
‑
D
‑
葡萄糖基
‑
(1
→
3)
‑
[α
‑
L
‑
鼠李糖基
‑
(1
→
2)]‑
α
‑
L
‑
阿拉伯糖苷的结构如式(I)所示：
[0004][0005]一种药用化合物的晶型不同，会导致其具有不同的物理、化学性质，并且溶解度和稳定性也会存在差异，从而影响其在体内的降解和吸收，导致其临床药效的差异。因此，在研发药用化合物时，需要全面系统地筛选不同的晶型，探究其在体内的效用，以便选择最适合开发的晶型。

技术实现思路

[0006]本专利技术通过在多种溶剂体系中运用多种结晶方式筛选得到苦丁皂苷A的11种晶型，分别记为晶型A、B、C、D、E、G、I1、I2、J、K和L。其中，晶型I1和晶型I2为弱结晶态(或称低结晶态)，不能稳定存在。
[0007]因此，本专利技术提供苦丁皂苷A的晶型A、B、C、D、E、G、J、K和L。本专利技术也包括任意两种以上的所述晶型的任意比例的混合物。本专利技术的晶型可在合适的条件下稳定存在，尤其是晶型A、C和J，其在常温条件下能以干燥粉末的形式稳定存在。因此，在优选的实施方案中，本专利技术提供苦丁皂苷A的晶型A、C和J及其任意混合物。
[0008]具体而言，本专利技术提供苦丁皂苷A化合物的晶型A，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：6.7
°±
0.2
°
，7.3
°±
0.2
°
，7.9
°±
0.2
°
，10.5
°±
0.2
°
，10.9
°±
0.2
°
，14.1
°±
0.2
°
。
[0009]在优选的实施例中，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.6
°±
0.2
°
，12.8
°±
0.2
°
，13.2
°±
0.2
°
，13.6
°±
0.2
°
，15.2
°±
0.2
°
，16.1
°±
0.2
°
，18.3
°±
0.2
°
，24.1
°±
0.2
°
。
[0010]在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1a所示的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图。
[0011]在优选的实施例中，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在表1所示的2θ角有特征峰：
[0012]表1：晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)峰列表
[0013][0014][0015][0016]在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1b所示的差示扫描量热(DSC)分析图。
[0017]在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1c所示的热重分析(TGA)图。
[0018]在优选的实施例中，所述晶型A具有基本上如图1d所示的动态水分吸附(DVS)图。
[0019]本专利技术提供的苦丁皂苷A化合物的晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.8
°±
0.2
°
，12.7
°±
0.2
°
，14.4
°±
0.2
°
，14.9
°±
0.2
°
，16.3
°±
0.2
°
，18.6
°±
0.2
°
，25.1
°±
0.2
°
。
[0020]在优选的实施例中，所述晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.9
°±
0.2
°
，8.3
°±
0.2
°
，13.2
°±
0.2
°
，19.5
°±
0.2
°
，20.3
°±
0.2
°
。
[0021]在优选的实施例中，所述晶型C具有基本上如图2a所示的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图。
[0022]在优选的实施例中，所述晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在表2所示的2θ角有特征峰：
[0023]表2：晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)峰列表
[0024][0025][0026]在优选的实施例中，所述晶型C具有基本上如图2b所示的差示扫描量热(DSC)分析图。
[0027]在优选的实施例中，所述晶型C具有基本上如图2c所示的热重分析(TGA)图。
[0028]在优选的实施例中，所述晶型C具有基本上如图2d所示的动态水分吸附(DVS)图。
[0029]本专利技术提供的苦丁皂苷A化合物的晶型J的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.7
°±
0.2
°
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苦丁皂苷A化合物的晶型，选自下述晶型A、B、C、D、E、G、J、K和L，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：6.7
°±
0.2
°
，7.3
°±
0.2
°
，7.9
°±
0.2
°
，10.5
°±
0.2
°
，10.9
°±
0.2
°
，14.1
°±
0.2
°
；所述晶型B的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.4
°±
0.2
°
，7.9
°±
0.2
°
，11.8
°±
0.2
°
，12.5
°±
0.2
°
，14.3
°±
0.2
°
，15.4
°±
0.2
°
；所述晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.8
°±
0.2
°
，12.7
°±
0.2
°
，14.4
°±
0.2
°
，14.9
°±
0.2
°
，16.3
°±
0.2
°
，18.6
°±
0.2
°
，25.1
°±
0.2
°
；所述晶型D的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：6.2
°±
0.2
°
，9.9
°±
0.2
°
，12.4
°±
0.2
°
；所述晶型E的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.6
°±
0.2
°
，11.1
°±
0.2
°
，14.4
°±
0.2
°
；所述晶型G的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.7
°±
0.2
°
，7.8
°±
0.2
°
，9.2
°±
0.2
°
，9.9
°±
0.2
°
，17.5
°±
0.2
°
，19.8
°±
0.2
°
，20.0
°±
0.2
°
，28.5
°±
0.2
°
，37.8
°±
0.2
°
；所述晶型J的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.7
°±
0.2
°
，9.3
°±
0.2
°
，12.1
°±
0.2
°
，14.1
°±
0.2
°
，15.1
°±
0.2
°
，16.6
°±
0.2
°
；所述晶型K的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：7.6
°±
0.2
°
，11.1
°±
0.2
°
，12.1
°±
0.2
°
，14.3
°±
0.2
°
；所述晶型L的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：9.5
°±
0.2
°
，12.3
°±
0.2
°
，13.6
°±
0.2
°
，14.5
°±
0.2
°
，15.4
°±
0.2
°
，16.2
°±
0.2
°
。2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.6
°±
0.2
°
，12.8
°±
0.2
°
，13.2
°±
0.2
°
，13.6
°±
0.2
°
，15.2
°±
0.2
°
，16.1
°±
0.2
°
，18.3
°±
0.2
°
，24.1
°±
0.2
°
；所述晶型B的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：4.8
°±
0.2
°
，8.1
°±
0.2
°
，14.6
°±
0.2
°
；所述晶型C的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.9
°±
0.2
°
，8.3
°±
0.2
°
，13.2
°±
0.2
°
，19.5
°±
0.2
°
，20.3
°±
0.2
°
；所述晶型D的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：4.5
°±
0.2
°
，7.2
°±
0.2
°
，12.9
°±
0.2
°
，19.0
°±
0.2
°
；所述晶型E的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：4.5
°±
0.2
°
，7.7
°±
0.2
°
，13.6
°±
0.2
°
，18.1
°±
0.2
°
，19.8
°±
0.2
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马明，
申请(专利权)人：上海凯屹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：