用于治疗EGFR突变型NSCLC的CBP/p300溴结构域抑制剂和EGFR抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术尤其涉及用于治疗患有非小细胞肺癌的患者的CBP/p300溴结构域抑制剂和EGFR抑制剂的组合，其中非小细胞肺癌表现出在EGFR中的致癌性改变。的致癌性改变。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗EGFR突变型NSCLC的CBP/p300溴结构域抑制剂和EGFR抑制剂的组合
专利

[0001]本专利技术属于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域。因此，本专利技术涉及用于治疗患有NSCLC的患者的CBP/p300溴结构域抑制剂和EGFR抑制剂的组合，其中NSCLC在EGFR中表现出致癌性改变。
[0002]专利技术背景
[0003]非小细胞肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的主要原因，其5年生存率不超过5％。
[0004]Hou等人最近报道p300通过诱导非小细胞肺癌细胞中的上皮
‑
间质转化来促进增殖、迁移和侵袭(参见Hou等人，BMC Cancer(2018)18:641)。这些结果是在通过RNAi下调p300的NSCLC细胞系中获得的。因此，p300蛋白的表达通过核酸诱导机制下调。
[0005]p300(也称为EP300和KAT3B)是一种具有许多不同结构域的大蛋白，其结合不同的蛋白，包括许多DNA结合转录因子。环AMP应答元件结合蛋白(CREB)结合蛋白CBP(也称为CREBBP和KAT3A)是一种与p300非常相关的蛋白，鉴于它们广泛的序列同一性和功能相似性，这两种蛋白通常被称为旁系同源物。
[0006]CBP/p300是赖氨酸乙酰转移酶，已被证明催化乙酰基连接到组蛋白和其他蛋白质的赖氨酸侧链。已经提出CBP/p300激活转录，其中作用机制似乎在于将DNA结合转录因子桥接到RNA聚合酶机构上或通过帮助装配转录前起始复合物。为此目的，不同的CBP/p300结构域被认为与装配在启动子和增强子上的不同转录因子阵列相互作用，以用于不同基因的转录(参见Dyson和Wright,JBC Vo.291,no.13,pp.6714
‑
6722,图2)。
[0007]CBP/p300的多个结构域之一是溴结构域。1992年在果蝇中首次鉴定出溴结构域，并在大约10年后被描述为乙酰赖氨酸的结合模块。在人类中，有许多含溴结构域的蛋白质，根据序列和结构的相似性可分为八类。似乎所有含溴结构域的蛋白质都参与转录程序的调节。致癌基因重排表明，靶向含溴结构域的蛋白质，尤其是它们的溴结构域，可能特别有益于癌症的治疗。
[0008]为此，已经开发了几种候选药物，目前正在进行临床试验，其靶向所谓的“溴结构域和超末端基序”蛋白，通常称为BET蛋白，它们构成一组含溴结构域蛋白质。BET
‑
蛋白靶向药物的实例是INCB054329(Incyte Corporation)、ABBV
‑
075(AbbVie)和I
‑
BET762(GlaxoSmithKline)。也有药物选择性地靶向CBP和p300的溴结构域，它们是另一组含溴结构域蛋白质的部分。这种抑制剂包括例如CCS1477(CellCentric)，其目前正在进行治疗转移性去势抵抗性前列腺癌和血液恶性肿瘤的临床研究，或FT
‑
7051(Forma Therapeutics Inc.)，其目前正在进行治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究。
[0009]鉴于上述Hou等人的研究结果，有必要进一步阐明p300的作用，特别是其在非小细胞肺癌中的不同结构域，以便提供有效的非小细胞肺癌治疗。
[0010]专利技术目的及
技术实现思路

[0011]本专利技术的专利技术人惊奇地发现，如果与EGFR抑制剂联合施用，CBP/p300溴结构域抑
制剂，即选择性结合CBP/p300的溴结构域的溴结构域抑制剂，提供了对显示EGFR致癌性改变的NSCLC的有效治疗，而如果单独施用，CBP/p300溴结构域抑制剂不影响NSCLC细胞的细胞增殖。换句话说，本专利技术人惊奇地发现，与两种活性物质中的任何一种单独对在EGFR中显示致癌性改变的NSCLC的作用相比，CBP/p300溴结构域抑制剂和EGFR抑制剂的组合在治疗在EGFR中显示致癌性改变的NSCLC中更有效。因此，如上所述，CBP/p300溴结构域抑制剂在单独给药时没有效果(其中“没有效果”特别是指对于受试者中的靶病变或非靶病变没有RECIST 1.1应答标准所定义的客观应答)，而EGFR抑制剂在单独给药时的效果随着时间而降低，这可能是由于对EGFR抑制剂产生了耐药性。
[0012]在第一方面，本专利技术涉及用于治疗患有NSCLC的患者的(i)CBP/p300溴结构域抑制剂和(ii)EGFR抑制剂的组合，其中NSCLC在EGFR中表现出致癌性改变。第一方面也可称为用于治疗患有NSCLC的患者的(I)CBP/p300溴结构域抑制剂和(ii)EGFR抑制剂的组合，其中NSCLC的特征在于在组合中使用的EGFR抑制剂的标记的一个或多个适应症中给出的EGFR突变谱，或者其中NSCLC的特征在于在临床试验设置中由组合中使用的EGFR抑制剂靶向的EGFR突变谱。
[0013]在第一个方面的优选实施方案中，EGFR中的致癌性改变导致EGFR的过度活化。EGFR的致癌性改变甚至可能导致组成型活性EGFR(这意味着EGFR的酶活性，即蛋白激酶活性，是组成型活性的)。
[0014]在第一方面的另一个优选实施方案中，EGFR中的致癌性改变是由以下引起的：EGFR基因外显子18或外显子19或外显子20中的缺失和/或插入；EGFR基因中的激酶结构域重复；EGFR基因的扩增；导致EGFR中的氨基酸取代的EGFR基因中至少一个碱基突变，其选自L858R、G719S、G719A、G719C、V765A、T783A、S768I、S768V、L861Q、E709X、L819Q、A750P及其组合；和任何前述的组合。优选地，致癌性改变是由以下引起的：EGFR基因外显子19中的缺失；EGFR基因外显子20中的插入；导致EGFR中的氨基酸取代的EGFR基因中至少一个碱基突变，其选自L858R、G719S、G719A、G719C、V765A、T783A、S768I、S768V、L861Q、E709X、L819Q、A750P及其组合；和任何前述的组合。还可以优选的是，致癌性改变是由以下引起的：EGFR基因外显子19中的缺失；导致EGFR中的氨基酸取代L858R的EGFR基因中的至少一个碱基突变；和它们的组合。EGFR基因外显子18中的缺失和插入特别是导致EGFR中E709
‑
T710缺失的缺失和EGFR中该位置的D的插入。EGFR基因外显子19中的缺失特别是导致EGFR中E746
‑
A750或L747
‑
E749缺失的缺失。EGFR外显子19中的缺失和插入特别是导致EGFR中L747
‑
A750缺失的缺失和在EGFR中该位置的P的插入，或导致EGFR中L747
‑
T751缺失的缺失和在EGFR中该位置的S的插入。EGFR基因外显子20中的插入特别是导致氨基酸(意思是任何氨基酸或X)插入EGFR中两个氨基酸之间的位置的插入，所述两个氨基酸选自D761
‑
E762、A763
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者的(i)CBP/p300溴结构域抑制剂和(ii)EGFR抑制剂的组合，其中所述NSCLC在EGFR中表现出致癌改变。2.根据权利要求1所述使用的组合，其中所述EGFR中的致癌改变导致EGFR的过度激活。3.根据权利要求1或2所述使用的组合，其中所述致癌改变由以下引起：EGFR基因的外显子18或外显子19或外显子20中的缺失和/或插入；EGFR基因中的激酶结构域复制；EGFR基因的扩增；导致EGFR中的氨基酸取代的EGFR基因中的至少一个碱基突变，所述氨基酸取代选自L858R、G719S、G719A、G719C、V765A、T783A、S768I、S768V、L861Q、E709X、L819Q、A750P及其组合，其中X表示任何氨基酸；以及任何前述的组合。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的组合，其中所述致癌改变由以下引起：EGFR基因的外显子19中的缺失，优选地，所述缺失导致EGFR中E746
‑
A750或L747
‑
E749的缺失；导致EGFR中的氨基酸取代L858R或A750P的EGFR基因中至少一个碱基突变；和它们的组合。5.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合，条件是如果所述NSCLC由于先前给药EGFR抑制剂而在EGFR中另外表现出抗性改变，则所述组合的EGFR抑制剂不是先前给药的EGFR抑制剂。6.根据权利要求5所述使用的组合，其中所述EGFR中的抗性改变是由EGFR基因中的至少一个碱基突变引起的，所述碱基突变导致EGFR中选自以下的氨基酸取代：T790M、C797X、L792X、G796X、L718Q、L718V、G724S、D761Y、V834L、T854A及其组合，其中X表示任何氨基酸。7.根据权利要求5或6所述使用的组合，其中所述EGFR中的抗性改变是由EGFR基因中导致EGFR中氨基酸取代T790M的至少一个碱基突变引起的。8.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合，其中所述CBP/p300溴结构域抑制剂选自化合物A、化合物C、化...

【专利技术属性】
技术研发人员：S弗雷基格曼古尔，D格鲁伯，T波纳克尔，M施威尔，D施密茨罗默，CH法布里修斯，S劳达托，
申请(专利权)人：托雷莫治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：