一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒及其制备方法和应用。该纳米颗粒是以聚丙烯酰碳酸酯

【技术实现步骤摘要】
一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒及其制备方法和应用，属于高分子材料学和药物制剂领域。

技术介绍

[0002]胰岛素是体内唯—能够降低血糖含量的激素，Ⅰ型糖尿病的治疗主要依靠外源胰岛素的补充，但目前利用胰岛素的方式多为注射，患者需要多次注射且胰岛素治疗的最大不良反应为低血糖，给患者带来居多痛苦与不便。
[0003]口服胰岛素作为一种便捷的胰岛素制剂，成为了众多学者的研究热潮。但胰岛素由于相对分子量大、半衰期短、脂溶性差，直接口服会主要存在以下3个屏障：(1) 物理屏障，即胃肠道上皮细胞会阻碍胰岛素的吸收；(2)化学屏障，即从高酸性的胃部环境到中性至微碱性的肠道环境的变化会导致胰岛素内部结构破坏；(3)酶屏障，即胃肠道中的蛋白酶会降解胰岛素，致其失活。目前常利用脂质体、纳米粒、微囊、凝胶等载体递送胰岛素来减少其破坏与降解，并且添加吸收促进剂促进其吸收效果。 CN113230232公开了一种pH敏感可降解的两性离子微胶囊及其制备方法和应用，其制备了以两性离子修饰的聚合物包载胰岛素的微胶囊，改善了黏膜渗透性，促进微胶囊跨过肠上皮细胞和胰岛素在肠道中的释放，证明了两性离子在促进蛋白质药物的肠道吸收方面发挥的作用，但该微胶囊存在着由于囊材经过胃肠道降解，胰岛素绝大部分以游离形式进入肠道，同时缺少肝靶向能力，经肠道吸收后大部分直接进入血液，缺少血糖水平响应性，导致胰岛素作用时间短、口服生物利用度低的问题。
[0004]胆酸是一种内源性肝细胞特异性天然配体，在肝细胞中生成，与甘氨酸或牛磺酸结合后随胆汁流入小肠，由肠迅速吸收后重新进入肝脏。在肝肠循环的过程中，仅有少量胆酸进入血液，因此具有高度的器官特异性。以胆酸为靶向载体，不仅具有良好的生物兼容性，能够实现药物的肝靶向，还能减少毒副作用，提高药物的口服生物利用度。Bao等人制备了具有葡聚糖和胆酸表面的胰岛素纳米颗粒，该纳米颗粒实现了靶向运送胰岛素至肝脏的目的，增强了胰岛素在肠道和肝脏中的口服吸收，并将纳米颗粒口服生物利用度提高至20.5％(J Mater Chem B.2021,31(7):6234
‑
6245)。
[0005]葡萄糖响应纳米药物递送系统因其良好的生物相容性、无毒性、可被降解、具有可开发的靶向性等优点可作为蛋白类的良好载体。含苯硼酸或其衍生物的聚合物，可以与含有多羟基基团结构的物质(糖、二醇、二酚等)结合，形成可逆复合物，一方面提高载体稳定性，同时引入葡萄糖响应性。高血糖时，糖分子与多羟基物质竞争苯硼酸上的结合位点，使苯硼酸酯复合物解离，实现药物的控制释放和葡萄糖的智能响应。糖分子与无环二醇之间的这种竞争机制为开发用于长效循环的葡萄糖响应材料提供了良好的机会，例如张建华等(CN106038478A)采用苯硼酸改性的多孔微球与多羟基聚合物水溶液共溶，表面的苯硼酸衍生物与顺式二羟基之间发生键合形成苯硼酸酯，应用于胰岛素的缓释递送有较好的缓释效果。
[0006]上述研究虽然能在一定程度上起到降低高血糖的效果，但同时具有可高效克服胃肠道屏障、葡萄糖响应性和肝靶向能力的口服药物载体研究较少，使长效循环效果大打折扣，这可能是限制药物发挥降糖作用的主要原因。

技术实现思路

[0007]专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒；本发的第二目的是提供一种该纳米颗粒的制备方法，本专利技术的第三目的是提供该纳米颗粒在制备治疗糖尿病药物中的应用。
[0008]技术方案：本专利技术所述肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒为W/O/W乳化型组合物，是包括内相为含蛋白药物的水溶液，油相为苯硼酸衍生物修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯、含巯基的双羟基结构小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯、丙烯酸
‑2‑
羟乙基酯(HEA)修饰的胆酸分子、两性离子材料形成的混合液，外相为含表面活性剂的水溶液，并通过紫外交联形成。
[0009]进一步地，所述蛋白药物为胰岛素、牛血清蛋白或生长素。
[0010]进一步地，所述聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯(PAC
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PCL)为丙烯酰碳酸酯(AC)与己内酯(ε
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CL)反应得到。
[0011]进一步地，所述苯硼酸衍生物修饰是先由含巯基的羧酸类小分子通过迈克尔加成反应在丙烯酰碳酸酯(AC)碳碳双键上修饰部分，其次通过酰胺反应连接具有葡萄糖响应的苯硼酸衍生物分子。
[0012]进一步地，所述含巯基的双羟基结构小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯是由含巯基的双羟基结构小分子通过迈克尔加成反应在PAC
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PCL的碳碳双键上部分连接得到。
[0013]进一步地，所述苯硼酸衍生物为对氨基苯硼酸或间氨基苯硼酸。
[0014]进一步地，所述含巯基的双羟基结构小分子为硫代甘油(MPD)或4
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二巯基
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2， 3
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丁二醇。
[0015]进一步地，所述胆酸分子为脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)、熊去氧胆酸 (UDCA)或鹅去氧胆酸(CDCA)。
[0016]进一步地，所述两性离子材料为羧基甜菜碱(CB)或磺基甜菜碱(SB)。
[0017]进一步地，所述表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)或十二烷基苯磺酸钠。
[0018]本专利技术所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0019](1)聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯的制备：
[0020]氮气保护下，将丙烯酰碳酸酯溶于有机溶剂中，加入己内酯和催化剂，加热反应，加入终止剂，沉淀，分离，得到聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯；
[0021](2)含巯基的双羟基小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯的制备：
[0022]将步骤(1)中制备的聚合物聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯溶于有机溶剂中，加入含巯基的双羟基结构的小分子与催化剂，在氮气保护下反应，沉淀，分离，得到含巯基的双羟基小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯；
[0023](3)苯硼酸衍生物分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯的制备：
[0024]将步骤(1)中制备的聚合物聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯溶于有机溶剂中，加入含巯
基的羧酸类小分子与催化剂，在氮气保护下反应，得到含巯基的羧酸类小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯；将上述含巯基的羧酸类小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯溶于有机溶剂中，加入苯硼酸衍生物和催化剂，反应，透析，沉淀，分离，得到苯硼酸衍生物修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯；
[0025](4)丙烯酸
‑2‑
羟乙基酯修饰的胆本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒为W/O/W乳化型组合物，是包括内相为含蛋白药物的水溶液，油相为苯硼酸衍生物修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯、含巯基的双羟基结构小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯、丙烯酸
‑2‑
羟乙基酯修饰的胆酸分子、两性离子材料形成的混合液，外相为含表面活性剂的水溶液，并通过紫外交联形成。2.根据权利要求1所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒，其特征在于，所述蛋白药物为胰岛素、牛血清蛋白或生长素，所述聚丙烯酰碳酸酯
‑
聚己内酯为丙烯酰碳酸酯与己内酯反应得到。3.根据权利要求1所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒，其特征在于，所述苯硼酸衍生物为对氨基苯硼酸或间氨基苯硼酸；所述含巯基的双羟基结构小分子为硫代甘油或4
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二巯基
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2,3
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丁二醇。4.根据权利要求1所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒，其特征在于，所述胆酸分子为脱氧胆酸、石胆酸、熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸，所述两性离子材料为羧基甜菜碱或磺基甜菜碱。5.根据权利要求1所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙烯醇或十二烷基苯磺酸钠。6.权利要求1
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5任一所述的肝靶向的葡萄糖响应性纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯的制备：氮气保护下，将丙烯酰碳酸酯溶于有机溶剂中，加入己内酯和催化剂，加热反应，加入终止剂，沉淀，分离，得到聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯；(2)含巯基的双羟基小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯的制备：将步骤(1)中制备的聚合物聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯溶于有机溶剂中，加入含巯基的双羟基结构的小分子与催化剂，在氮气保护下反应，沉淀，分离，得到含巯基的双羟基小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯；(3)苯硼酸衍生物分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯的制备：将步骤(1)中制备的聚合物聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯溶于有机溶剂中，加入含巯基的羧酸类小分子与催化剂，在氮气保护下反应，得到含巯基的羧酸类小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯；将上述含巯基的羧酸类小分子修饰的聚丙烯酰碳酸酯
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聚己内酯溶于有机溶剂中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱红亮，马俞宏，何沐姣，丰小龙，陈维，黄德春，钟伊南，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：