一种双功能嵌合体杂环化合物及其作为雄激素受体降解剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式。其中TB为靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分；三个部分通过化学键相连接。本发明专利技术化合物能够显著下调全长及变异的雄激素受体(AR)蛋白，对前列腺癌细胞系有良好的抑制活性。本发明专利技术式I所示的化合物可用于制备靶向调控雄激素受体的蛋白降解靶向嵌合体和治疗受雄激素受体调控的相关疾病药物，特别是在治疗前列腺癌、乳腺癌的药物中具有很好的应用前景。乳腺癌的药物中具有很好的应用前景。乳腺癌的药物中具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种双功能嵌合体杂环化合物及其作为雄激素受体降解剂的用途


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种双功能嵌合体杂环化合物及其用途。

技术介绍

[0002]在全球人口不断增长和老龄化的情况下，前列腺癌发病率持续地增长，目前其主要的治疗手段为雄激素剥夺治疗。雄激素受体(androgen receptor,AR)属于核受体家族，是一类配体依赖的转录因子。AR信号通路的异常调节对前列腺癌的发生、发展有重要作用，研究表明去势抵抗型前列腺癌(castration
‑
resistant prostate cancer,CRPC)仍然依赖AR的作用。雄激素受体包含918个氨基酸，与其他核受体具有相似的结构和功能，它由三个重要的结构域组成，分别是DNA结合域(DNA binding domain,DBD)、配体结合域(ligand binding domain,LBD)和氮端结合域(N
‑
terminal domain,NTD)，DBD和LBD之间通过一个铰链区(Hinge)相连。存在于AR碳端的LBD是AR与配体结合的位点，决定了配体与AR结合的特异性，配体与LBD结合从而激活AR。目前，在AR中已确定了两个转录激活功能区，即NTD结构域中的激活功能区1(activation function 1,AF1)和LBD结构域中高度保守的疏水口袋激活功能区2(AF2)。在2010年以前，以多西紫杉醇为基础的化疗是唯一能延长转移性CRPC患者生存期的治疗方法。从2011年起，FDA陆续批准了三个AR信号通路的抑制剂，分别是于2011和2012批准的用于转移性去势抵抗型前列腺癌治疗的醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)，以及2018年刚刚批准用于非转移性CRPC的阿帕鲁胺(Apalutamide)。
[0003]尽管第二代AR信号通路的抑制剂阿比特龙和恩杂鲁胺在临床治疗中取得了一些成功，但是临床上已经出现了耐药性。而配体结合区F876L突变就是对恩杂鲁胺产生耐药，使其从拮抗剂转变为激动剂的一种错义突变。此外，AR剪接突变体，尤其是缺少配体结合区的AR
‑
v7突变是介导第二代耐药性产生的重要原因。因此，目前临床上迫切需要新型AR信号通路的抑制剂来治疗CRPC。
[0004]传统的小分子抑制剂是通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白的功能，但小分子药物的长期使用不可避免的会产生耐药性，而且为了达到所需的效果，小分子化合物需要在细胞内保持一定的浓度，而较高浓度的小分子会因为脱靶而产生不良反应，因此，寻找能够克服这些缺陷的小分子化合物在新药研发中有重要意义。
[0005]近年来，蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)作为能够诱导靶蛋白降解的小分子而受到广泛关注。PROTACs作为双功能分子，包括一个能够与靶蛋白(protein of interest，POI)结合的小分子化合物、在其合适位置上引入的连接基团、以及一个能够与E3泛素化酶结合的小分子化合物。PROTACs作为小分子探针可以同时与靶蛋白和E3泛素化酶结合，从而促使靶蛋白泛素化，并被蛋白酶体识别并降解。
[0006]在过去10年间，许多与肿瘤相关的目标蛋白(包括AR，ER，BRD4，ERRa，RIPK2等)已经证实能够基于PROTACs得到调控和降解。并且最新的研究证实了PROTACs的催化性质，表
明嵌合体分子浓度低于单一抑制剂所需的浓度即可达到同等的治疗效果。因此，利用PROTACs诱导蛋白降解的新型肿瘤治疗策略能够通过细胞内泛素
‑
蛋白酶体降解系统来调控靶蛋白水平，从而克服传统小分子抑制剂的缺陷。
[0007]然而，目前针对耐药性癌症的治疗依然是癌症治疗的重难点，现有的药物治疗产生耐药性，会导致患者无药可治，死亡率升高。AR突变(包括点突变和剪切突变)作为耐药性产生的重要原因，针对其主要的剪切突变：AR
‑
v7突变作为治疗靶点的抑制剂至今仍鲜有报道。因此，开发通过降解AR
‑
v7治疗耐药性癌症的新型

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了式Ⅰ所示化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式：
[0009][0010]其中TB为靶点识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分；三个部分通过化学键相连接；
[0011]其中上述TB部分为式I
‑
A所示的结构：
[0012][0013]其中，A为无，芳环、杂芳环，非芳香杂环，非芳香性碳环，桥环、螺环、并杂环，并杂芳环；所述芳环包括苯环；所述芳杂环包括5
‑
6元杂芳环；所述非芳香杂环包括3
‑
7元非芳香杂环；所述非芳香性碳环包括3
‑
7元非芳香性碳环；所述并杂环包括5
‑
6元杂环并5
‑
6元杂环，所述并杂芳环包括5
‑
6元杂芳环并5
‑
6元杂环、5
‑
6元杂芳环并5
‑
6元杂芳环；
[0014]其中，R1、R2分别独立选自无，氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷胺基、C1
‑
C6烷巯基、C1
‑
C6烷砜基、C1
‑
C6烷亚砜基、C1
‑
C6烷羰基、C1
‑
C6烷氨基羰基、
‑
NR3R4、
‑
CR
a
R3R4、
‑
NR3‑
CO
‑
R4、
‑
CO
‑
NR3R4、
‑
NR3‑
SO2‑
R4、
‑
SO2‑
NR3R4、
‑
CO
‑
R3、
‑
SO
‑
R3、
‑
SO2‑
R3、
‑
CR3＝CH2、
‑
OR3、
‑
SR3、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的3
‑
8元环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的并杂环基、取代或未取代的螺杂环基、取代或未取代的杂芳环基、取代或未取代的苯基；R1、R2可以连接成环；
[0015]其中，所述取代的取代基为R
a
、R3、R4，所述R
a
,R3,R4分别独立选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1
‑
C6烯基、C1
‑
C6烷氧基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
元环烷、3
‑
8元杂环；所述取代的取代基为卤素、氰基；其中，B1、B2分别独立选自H、卤素、C1
‑
C6烷基，或B1、B2和X连接成环；其中，Z为
‑
C
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
CH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
、
‑
N
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
；其中，T1、T2分别独立选自无、氢、羟基、氨基、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6氧杂烷基、C1
‑
C6氮杂烷基、C3
‑
C6环烷基、酰基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷胺基、或T1，T2可相互连接成环；所述取代的取代基为羟基或胺基；其中，L1、L2分别独立选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1
‑
C6烷基；其中，上述L部分为式I
‑
L所示结构：其中，Q、J、Y、W、V分别独立选自无、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NR
q1
‑
、
‑
NR
j1
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
C＝C
‑
、
‑
NR
q1
CO
‑
、
‑
NR
j1
CO
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NR
q11
SO2‑
、
‑
CR
q1
R
q2
‑
、
‑
CR
y1
R
y2
‑
、
‑
CR
w1
R
w2
‑
、
‑
CR
v1
R
v2
‑
、
‑
CR
j1
R
j2
‑
、
‑
[(OCH2CH2O)2]
n5
‑
、
‑
[(OCH2CH2O)3]
n6
‑
、R
c
、R
d
取代或未取代的3
‑
7元环烷基、R
c
、R
d
取代或未取代的3
‑
7元杂环基、R
c
、R
d
取代或未取代的苯基、R
c
、R
d
取代或未取代的杂芳环基、R
c
、R
d
取代或未取代的并杂芳环基；所述R
c
、R
d
分别独立选自H、卤素、C1～3烷基；或R
c
、R
d
可相互连接成环；其中R
q1
、R
q2
、R
y1
、R
y2
、R
w1
、R
w2
、R
v1
、R
v2
、R
j1
、R
j2
分别独立选自H、卤素取代或未取代的C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6氧杂烷基、C1
‑
C6氮杂烷基、C3
‑
C6氧杂环基、C3
‑
C6氮杂环基；其中R
q1
和R
q2
、R
y1
和R
y2
、R
w1
和R
w2
、R
v1
和R
v2
、R
j1
和R
j2
可以相互联接成环；其中，n1、n2、n3、n4、n5、n6分别独立选自0
‑
6的整数；其中，Q和J可以自由地选择联接TB部分或U部分；其中，上述U部分为式I
‑
U所示结构：其中，M选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CR
m
‑
、
‑
NR
m
‑
；其中R
m
选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环基、所述R
m1
选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基；X
m
选自
‑
CR
m2
R
m3
‑
、
‑
OR
m2
‑
、
‑
NR
m2
R
m3
‑
，其中R
m2
,R
m3
分别独立地选自H，C1‑6烷基，C3‑6环烷基，C3‑6杂环基，C1‑6氧杂烷基；R
m2
,R
m3
可以连接成环；E1、E2各自独立地选自
‑
CO
‑
、
‑
CS
‑
、
‑
NR
e1
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CD2‑
、
‑
CR
e2
R
e3
‑
、
R
e1
、R
e2
、R
e3
分别独立地选自C1‑6烷基、H、卤素、羟基、氨基；Y1、Y2、Y3分别独立地选自H、O、S、C1‑3烷基；J、k分别独立地选自0
‑
3的整数，且j,k不同时为0；U1、U2、U3、U4分别独立地选自O、S、N、
‑
CR
g1
‑
、
‑
CR
g2
‑
、
‑
CR
g3
‑
、
‑
CR
g4
‑
，其中R
g1
、R
g2
、R
g3
、R
g4
分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、巯基、砜基、亚砜基、硝基、氰基、CF3、杂环基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷胺基、C2‑6烯基、C2‑6炔基。2.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：其中TB部分的G1、G2和A上不同的原子通过化学键相连如式II
‑
A所示，或，TB部分的G1、G2和A上同一个原子通过化学键相连如式II
‑
B所示：3.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为杂芳环，G1、G2不为无，所述化合物的TB部分具有如式III
‑
A所示的结构：其中k1、k2、k3、k4、k5分别独立选自CH或N，但不同时为CH。4.根据权利要求3所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：G1为
‑
CH2‑
，G2为
‑
CH2‑
或
‑
CH2CH2‑
，所述化合物的TB部分具有如式IV
‑
A或IV
‑
B所示的结构：
其中k1、k2、k3、k4分别独立选自CH或N，但不同时为CH。5.根据权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为杂芳环，G2为无，所述化合物TB部分具有如式V
‑
A所示的结构：其中，G1不为无；或所述化合物TB部分具有如式V
‑
B所示的结构：6.根据权利要求5所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为6元芳杂环，G2为无，所述化合物的TB部分具有如式VI
‑
A所示的结构：其中，G1不为无；z1、z2、z3、z4、z5分别独立选自CH或N，且不同时为CH；或，所述化合物TB部分具有如式VI
‑
B所示的结构：
其中，z1、z2、z3、z4、z5分别独立选自CH或N，且不同时为CH。7.根据权利要求5所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为5元芳杂环，G2为无：所述化合物的TB部分具有如式VII
‑
A所示的结构：其中，G1不为无；x1、x2、x3、x4分别独立选自CH、N、O或S，且不同时为CH；或，所述化合物TB部分具有如式VII
‑
B所示的结构：其中，x1、x2、x3、x4分别独立选自CH、N、O或S，且不同时为CH。8.如权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为5元芳杂环并6元芳杂环，G2为无，所述化合物TB部分具有如式VIII
‑
A所示的结构：
其中，p1、p2、p3、p4、p5、p6、p7、p8分别独立选自CH、N、O或S，且p1、p2、p3、p4中至少一个不为CH，p2、p3、p5、p6、p7、p8中至少一个不为CH。9.如权利要求2所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：A为无，G1、G2为无，R1为氢，R2为无，X为
‑
O
‑
，所述化合物TB部分具有如式IX
‑
A所示的结构：10.根据权利要求1
‑
9任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物TB部分其中的部分具有如下所示任一结构，其中，X,X1,X2分别独立选自
‑
N
‑
、
‑
NR5‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
CONR5‑
、
‑
NR5CO
‑
、
‑
CH
‑
、
‑
CHR5‑
、
‑
CR5R5’
‑
；所述R5,R5’
分别独立选自H、C1
‑
C6烷基：
11.如权利要求1
‑
9任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形
式，其特征在于：所述化合物TB部分其中的部分具有如下所示的结构：部分具有如下所示的结构：或羟基。12.根据权利要求1
‑
9任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其代谢产物、或其代谢前体、或其同位素替代形式，其特征在于：所述化合物TB部分中R1,R2分别独立选自氢、三氟甲基或如下任一结构：其中，q、r、s、t分别独立选自0
‑
5的整数；
其中，D1,D2分别独立选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
NR6‑
、
‑
NCOR6‑
、
‑
NSO2R7‑
、
‑
CR6X1‑
、
‑
CR6R7‑
；其中R6、R7分别独立选自H、卤素、羟基、氨基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氨基或者R6、R7连接成环；其中，X1为
‑
OR8‑
、
‑
NR8R...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，李兴海，温坤，秦德锟，张少华，陈松，段京义，吕海斌，李海波，李宇，何锦云，陈沐阳，刘世娟，付艺巍，官毅凯，涂志林，
申请(专利权)人：海创药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：