膦酸酯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了膦酸酯衍生物及其制备方法和用途。具体的，本发明专利技术提供了一种如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将如式II所示化合物和如式III所示化合物在促进剂存在下反应，得到如式I所示膦酸酯衍生物，即可。本发明专利技术提供的制备方法，起始原料廉价易得、环境友好，避免了有毒有害试剂和苛刻反应条件，避免了繁琐的操作，更为适合工业化合成。工业化合成。工业化合成。

【技术实现步骤摘要】
膦酸酯衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及膦酸酯衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumurate,TAF)为逆转录酶抑制剂替诺福韦(tenofovir,PMPA)的前药，临床上其单方用于治疗慢性乙型肝炎、其复方用于治疗艾滋病。
[0003]阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)为逆转录酶抑制剂阿德福韦(adefovir)的前药，临床上用于治疗慢性乙型肝炎。
[0004][0005]目前工业化合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF)原料药是以替诺福韦(2)为起始原料的。例如，Gilead公司申请的制备方法专利WO 2013052094(CN103842366B)披露，替诺福韦(2)在乙腈中、4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下与亚磷酸三苯酯反应，得苯基氢((((R)
‑1‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)氧基)甲基)膦酸酯(3，以下简称替诺福韦苯酯)。替诺福韦苯酯3经氯化亚砜氯化得4；4与L
‑
丙氨酸异丙酯盐酸盐(5)反应，得丙酚替诺福韦与其非对映异构体的混合物；所得混合物在乙腈中、苯酚和DBU(1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)存在下，经结晶诱导的动力学拆分，得高非对映异构体纯度的丙酚替诺福韦(6)。按照例如美国专利US8754065B，丙酚替诺福韦(6)和富马酸反应成盐，即得富马酸丙酚替诺福韦(TAF,1)。上述合成工艺路线存在着制约产业化的缺陷。首先，由替诺福韦(2)制备替诺福韦苯酯3的反应，所采用的亚磷酸三苯酯具有刺激性、致敏性和环境毒性，而且三个苯酯只能利用其一；并且该步反应时间冗长，需要48小时以上。此外，由替诺福韦(2)制备替诺福韦苯酯3的反应需要无水反应条件。但是，替诺福韦(2)主要以稳定的一水合物存在，使用前除结晶水十分困难，而且除去结晶水后的替诺福韦极易吸湿、再次与水结合形成稳定的替诺福韦一水合物，造成除水步骤操作繁琐、效率低下。
[0006][0007]进一步地，目前替诺福韦(2)的工业化合成工艺路线是以腺嘌呤(7)和(R)
‑
碳酸丙烯酯(8)为起始原料，在N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应得到(R)
‑9‑
(2
‑
羟基丙基)腺嘌呤(9)；9在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,10)发生烷基化反应，得到(R)
‑9‑
[2
‑
(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(11)；11在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠，或者33％溴化氢乙酸溶液作用下脱去二乙酯，得替诺福韦(2)。替诺福韦(2)主要以其稳定的一水合物存在。可参见Brown Ripin DH等的报道(Organic ProcessResearch&Development,2010,14(5):1194
‑
1201)。上述替诺福韦(2)合成工艺路线存在以下缺陷：叔丁醇镁(MTB)价格较贵，容易吸湿变质，不同批号和供应商之间品质存在差异；脱除替诺福韦二乙酯(11)中的二个乙基制备替诺福韦(2)时，需要用到价格昂贵、腐蚀性、湿敏性和环境不友好试剂，例如三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合三甲基溴硅烷和溴化钠、33％溴化氢乙酸溶液。
[0008][0009]也可以绕过替诺福韦(2)，通过其他路线合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF,1)关键中间体替诺福韦苯酯3。例如，中国专利技术专利CN104817593B披露，以亚磷酸二苯酯(12)为起始原料，与多聚甲醛进行羟甲基化反应，得羟甲基膦酸二苯酯(13)；13再与对甲苯磺酰氯(TsCl)成酯，得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(14)；14在碱催化下与(R)
‑9‑
(2
‑
羟基丙基)腺嘌呤(9)发生亲核取代反应，得二苯基(R)
‑
(((1
‑
(6
‑
氨基
‑
9H
‑
嘌呤
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)氧基)甲基)膦酸酯(15，以下简称替诺福韦二苯酯)；15经碱性水解，得替诺福韦苯酯3。其中，亲核取代反应中使用的碱为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂，缩合反应中使用的溶剂为N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、DMF或四氢呋喃。其中，碱性水解反应中使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，碱性水解反应中使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。
CN104817593B披露的替诺福韦苯酯3的一条合成路线如下所示：
[0010][0011]但是本专利技术人在重复上述专利的实施例操作步骤时，发现存在三个技术瓶颈：一是亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛反应无法稳定地制备羟甲基膦酸二苯酯(13)。二是按照[0055]操作，羟甲基膦酸二苯酯(13)与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应得到的主产物经结构确证为对甲苯磺酸苯酯(14
’
)，收率70％，未得到目标化合物14。三是通过9和经由改进方法制备的14发生亲核取代反应制备替诺福韦二苯酯15时，使用叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂作为碱，并使用NMP、DMF或四氢呋喃作为溶剂，无法以较高收率分离得到较高纯度的替诺福韦苯酯15。
[0012]目前阿德福韦合成也存在类似技术短板。

技术实现思路

[0013]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术合成丙酚替诺福韦、阿德福韦等开环核苷酸类药物时，使用刺激性强、致敏性强、环境毒性强、易吸湿变质、腐蚀性强等环境不友好试剂，反应时间冗长，反应条件苛刻等缺陷。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种膦酸酯衍生物及其制备方法和用途。与现有技术相比，本专利技术提供的制备方法，起始原料廉价易得、环境友好，避免了有毒有害试剂和苛刻反应条件，避免了繁琐的操作，更为适合工业化合成。
[0014]本专利技术提供了一种如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将如式II所示化合物和如式III所示化合物在促进剂存在下反应，得到如式I所示膦酸酯衍生物，即可，
[0015][0016]其中，R
a1
和R
a2
独立地为氢或氨基保护基，且R
a1
和R
a2
不同时为氢；
[0017]为含2～4个氮原子的6～10元杂芳基或被一个或多个R
b
取代的含2～4个氮原子的6～10元杂环烯基；当R
b
为多个时，所述R
b
相同或不同；
[0018]R
b
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在有机溶剂中，将如式II所示化合物和如式III所示化合物在促进剂存在下反应，得到如式I所示膦酸酯衍生物，即可，其中，R
a1
和R
a2
独立地为氢或氨基保护基，且R
a1
和R
a2
不同时为氢；为含2～4个氮原子的6～10元杂芳基或被一个或多个R
b
取代的含2～4个氮原子的6～10元杂环烯基；当R
b
为多个时，所述R
b
相同或不同；R
b
为C1‑
C6烷基、氧代(＝O)、氨基或羟基；R5为氢、C1‑
C6烷基或被一个或多个羟基取代的C1‑
C6烷基；R2和R3独立地为C6‑
C
10
芳基、C1‑
C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基；R4为C1‑
C6烷基；所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和酸的组合。2.如权利要求1所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的氨基保护基为苯甲酰基、乙酰基或叔丁氧羰基；(2)为例如(3)“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子，其为R构型、S构型、或R构型和S构型的混合，例如为(4)R2和R3均为苯基或2,2,2
‑
三氟乙基；(5)当R
b
为C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(6)当R5为C1‑
C6烷基或被一个或多个羟基取代的C1‑
C6烷基时，所述C1‑
C6烷基和被一个
或多个羟基取代的C1‑
C6烷基中的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(7)当R2和R3独立地为C6‑
C
10
芳基或被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基时，所述的C6‑
C
10
芳基和被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基中的C6‑
C
10
芳基为苯基；(8)当R2和R3独立地为C1‑
C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基或被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基时，所述的C1‑
C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基和被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基中的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；(9)当R2和R3独立地为被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；(10)当R2和R3独立地为被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基时，所述的被一个或多个卤素取代的C1‑
C6烷基为2,2,2
‑
三氟乙基；(11)当R2和R3独立地为被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基时，所述的被一个C6‑
C
10
芳基取代的C1‑
C6烷基为苄基；(12)R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；(13)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，例如醚类溶剂和/或卤代烃类溶剂；所述的醚类溶剂可为1,4
‑
二氧六环和/或甲氧基环戊烷，例如1,4
‑
二氧六环；所述的卤代烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿和1,2
‑
二氯乙烷中的一种或多种，例如二氯甲烷；所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；所述的酮类溶剂可为甲基异丁酮和/或2
‑
丁酮；所述的腈类溶剂可为乙腈；(14)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的N
‑
卤代琥珀酰亚胺为NIS、NBS和NCS中的一种或多种，例如NIS；所述的NIS可通过NBS或NCS和碱金属碘化物反应制备得到；所述的碱金属碘化物例如为碘化钠；(15)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的酸为路易斯(Lewis)酸或布朗斯台德酸；所述的路易斯酸可为三氯化铝、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇或三氟甲磺酸镧系金属盐，例如三氟甲磺酸钪；所述的三氟甲磺酸镧系金属盐例如三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸铈、三氟甲磺酸镨、三氟甲磺酸钕、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸铕、三氟甲磺酸钆、三氟甲磺酸铽、三氟甲磺酸镝、三氟甲磺酸钬、三氟甲磺酸铒、三氟甲磺酸铥、三氟甲磺酸镱和三氟甲磺酸镥中的一种或多种；所述的布朗斯台德酸可为三氟甲磺酸或高氯酸，例如三氟甲磺酸；(16)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合、或N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合；较佳地，所述的促进剂为NIS和Sc(OTf)3的组合、NIS和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、或NIS和TfOH的组合；(17)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述的如式II所示化合物和N
‑
卤代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(1.1～3)，例如1:1.1或1：2.0；(18)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述的如式II所示化合物和路易斯酸的摩尔比为1:(0.05～
1.5)，优选1:(0.05～1)，例如1:1.5、1:0.07、1:0.3或1:0.7；(19)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述的如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸之间的摩尔比为1:(1.1～3):(0.05～1.5)，例如1:2:1.5、1:1.1:0.07、1:1.1:0.7或1:1.1:0.3；(20)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述反应的加料温度为25℃～45℃，例如37～39℃、36～38℃或30～38℃，其中，所述的加料温度为加入如式II所示化合物时的温度；(21)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述反应的反应温度为40℃～78℃，例如44℃～46℃或78℃；(22)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述反应的加料方式为下述任一方案：方案1：先加入如式III所示化合物和如式II所示化合物，再加入N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的混合物；方案2：依次加入如式III所示化合物、如式II所示化合物、路易斯酸和N
‑
卤代琥珀酰亚胺；所述反应的加料方式优选方案2；(23)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述的如式II所示化合物和N
‑
卤代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(0.5～5)，优选1:(1～5)，进一步优选1:(1.1～2)，例如1:1.2、1:1.5、1:0.5、1:1、1:1.8或1:2；(24)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述的如式II所示化合物和布朗斯台德酸的摩尔比为1:(0.5～3)，优选1:(0.5～2)，例如1:0.5、1:1、1:1.5或1:2；(25)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述的如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸之间的摩尔比为1:(1～5):(0.5～3)，优选1:(1.1～2):(0.5～2)，例如1:2:2、1：1：1.5、1:2:1.5、1:1.8:1.5、1:2:1.5或1:1.5:1.5；(26)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述反应的加料温度为
‑
2℃～62℃，优选20～50℃，更优选25～48℃，例如
‑
2℃、10℃、20℃、0～30℃、29～30℃、37～41℃、43～48℃、49～50℃或57～62℃；又例如29～30℃、37～41℃或43～48℃，其中，所述的加料温度为加入如式II所示化合物时的温度；(27)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述反应的反应温度为40℃～78℃，例如40℃～60℃，又例如45℃、46℃、50℃或60℃，优选46℃～50℃；(28)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述反应的加料方式为下述任一方案，方案1：先依次加入如式II所示化合物、溶剂和N
‑
卤代琥珀酰亚胺，再加入布朗斯台德酸和溶剂形成的溶液，最后加入如式III所示化合物；
方案2：先将N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸溶于溶剂形成溶液A，再加入如式II所示化合物和溶剂的溶液B，最后加入如式III所示化合物；方案3：先将N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸溶于溶剂形成溶液A，再同时加入如式III所示化合物和如式II所示化合物和溶剂形成的溶液B；方案4：先将N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸溶于溶剂形成溶液A，再加入如式III所示化合物，最后加入如式II所示化合物和溶剂形成的溶液B；方案5：先将N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸溶于溶剂形成溶液A，再加入如式II所示化合物和溶剂形成的溶液B，最后加入如式III所示化合物；较佳地，方案5中，将所述溶液B滴加至溶液A中；所述加料方式优选方案5；(29)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合，所述加料方式为方案1时，所述的溶剂为醚类溶剂；所述如式II所示化合物和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.28～1mol/L，优选0.5～1mol/L，例如0.56mol/L；所述布朗斯台德酸和溶剂形成的溶液中，所述布朗斯台德酸和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.42～1.5mol/L，优选为0.5～1.5mol/L，例如0.84mol/L；(30)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合，所述加料方式为方案2时，所述溶液A中，所述溶剂为醚类溶剂；所述溶液A中，所述布朗斯台德酸和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1.5mol/L，例如0.84mol/L；所述溶液B中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂；所述溶液B中，所述如式II所示化合物和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1mol/L，例如0.56mol/L；(31)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合，所述加料方式为方案3时，所述溶液A中，所述溶剂为醚类溶剂；所述溶液A中，所述布朗斯台德酸和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1.5mol/L，例如0.84mol/L；所述溶液B中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂；所述溶液B中，所述如式II所示化合物和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1mol/L，例如0.56mol/L；(32)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合，所述加料方式为方案4时，所述溶液A中，所述溶剂为醚类溶剂；所述溶液A中，所述布朗斯台德酸和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1.5mol/L，例如0.84mol/L；所述溶液B中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂；所述溶液B中，所述如式II所示化合物和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1mol/L，例如0.56mol/L；(33)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合，所述加料方式为方案5时，所述溶液A中，所述溶剂为醚类溶剂；所述溶液A中，所述布朗斯台德酸和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1.5mol/L，例如0.84mol/L；所述溶液B中，所述溶剂可为卤代烃类溶剂；所述溶液B中，所述如式II所示化合物和溶剂的摩尔体积比的比值可为0.5～1mol/L，例如0.56mol/L；(34)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合时，所述的如式IV所示化合物、硅烷化试剂、如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸之间的摩尔比为(1.5～5):(1.5～5):1:(1.1～3):(0.05～1.5)，例如4:4:1:2:1.5、1.5:1.5:1:1.1:0.07、4:4:1:1.1:0.7或4:4:1:1.1:0.3，优选4:4:
1:1.1:0.7；(35)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述的如式IV所示化合物、硅烷化试剂、如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸之间的摩尔比为(4～6):(3～5):1:(1.5～2):(1.2～2)，例如5.7：3.8：1：1：1.5、4:4:1:2:1.5、5.7:3.8:1:1.8:1.5、6:4:1:2:1.5、6:4:1:1.8:1.5、5.25:3.5:1:2:1.5、4.5:3:1:2:1.5、6:4:1:1.5:1.5或4:4:1:2:2，优选(5～6):(3.8～4.2):1:(1.7～2):(1.4～1.6)；更优选5.7:3.8:1:1.8:1.5、6:4:1:2:1.5、6:4:1:1.8:1.5、5.25:3.5:1:2:1.5、4.5:3:1:2:1.5或6:4:1:1.5:1.5，进一步优选5.7:3.8:1:1.8:1.5、6:4:1:2:1.5或6:4:1:1.8:1.5；(36)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述反应还包括后处理，所述后处理包括下述步骤：淬灭、稀释、洗涤、干燥；所述后处理还可包括纯化；较佳地，所述的如式I所示膦酸酯衍生物为如下任一化合物：
和/或，所述的如式II所示化合物为如下任一化合物：
(37)所述R5为氢或甲基；(38)所述R4为甲基；(39)所述R
a1
或R
a2
为苯甲酰基、乙酰基或氢；(40)所述为3.如权利要求2所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述R
a1
为苯甲酰基或乙酰基；所述R
a2
为氢；
所述为所述为所述R5为氢或甲基；所述R2和R3均为苯基或2,2,2
‑
三氟乙基；所述R4为甲基；(2)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸的组合，所述的促进剂为NIS和Sc(OTf)3的组合；所述加料方式为方案1；所述的如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和路易斯酸之间的摩尔比为1:1.1:0.7；所述反应的加料温度为36～38℃，其中，所述的加料温度为加入如式II所示化合物时的温度；所述反应的反应温度为78℃；(3)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，当所述的促进剂为N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸的组合时，所述加料方式为方案5；所述的促进剂为NIS和Tf(OH)的组合；所述的如式II所示化合物、N
‑
卤代琥珀酰亚胺和布朗斯台德酸之间的摩尔比为1:2:1.5；所述反应的加料温度为0～30℃(室温)，其中，所述的加料温度为加入如式II所示化合物时的温度；所述反应的反应温度为44℃～46℃。4.如权利要求1所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物通过下述式III所示化合物的制备方法制备得到：将如式IV所示化合物和硅烷化试剂反应即可，其中，R2、R3和R4的定义如权利要求1至3中任一项所述；(2)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式I所示膦酸酯衍生物的
制备方法还包括式II所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：如式V所示化合物、二甲亚砜和在共催化剂存在下反应，得到如式II所示化合物即可，其中，R
a1
、R
a2
、R5和的定义如权利要求1至3中任一项所述；R6为C1‑
C6烷基；所述共催化剂为乙酸或三氟乙酸。5.如权利要求4所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法满足以下条件中的一种或多种：(1)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物不经分离直接参与如式I所示膦酸酯衍生物的制备反应中，或者经分离纯化后得到的纯化形式参与如式I所示膦酸酯衍生物的制备反应中；较佳地，所述如式III所示化合物不经分离直接参与如式I所示膦酸酯衍生物的制备反应中；(2)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述如式II所示化合物和如式IV所示化合物的摩尔比为1:(1.2～8)，例如1:(1.5～6)，1:1.5、1:1.8、1:3、1:4、1:4.5、1:5.25、1:5.7、或1:6；(3)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的硅烷化试剂为N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O
‑
双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三甲基硅基二乙胺、三甲基硅基乙酸乙酯、双(三甲基硅基)硫酸酯、六甲基二硅脲、三甲基硅咪唑、或三氟甲磺酸三甲基硅酯，例如N,O
‑
双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)；(4)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的如式IV所示化合物和硅烷化试剂的摩尔比为(1～3):1，优选(1～1.5):1，例如1:1或1.5:1；(5)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述反应在无溶剂条件下或者非质子溶剂中进行，优选无溶剂条件下进行；(6)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述反应温度为20～50℃，例如36～38℃、28～42℃，又例如32～38℃；(7)较佳地，所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式III所示化合物的制备方法中，将亚磷酸二苯酯(R2和R3均为Ph)和硅烷化试剂BSTFA在无溶剂条件下，在温度36～38℃或32～38℃下进行反应，即可；
(8)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法中，“*”表示带“*”的碳原子为手性碳原子，其为R构型、S构型或R构型和S构型的混合，例如为(9)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法中，R6中，所述的C1‑
C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；(10)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述的共催化剂为乙酸；(11)所述的如式I所示膦酸酯衍生物的制备方法中，所述的如式II所示化合物的制备方法中，所述如式V所示化合物和二甲亚砜的摩尔比为1:(5～47)，例如1:5、1:15、1:20、1:26、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庆文，刘秀萍，陈晨，李木子，李曼，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院有限公司，
类型：发明
国别省市：