用于治疗急性呼吸窘迫综合征的组合物和方法技术

本发明专利技术主要涉及特异性结合Toll样受体4(TLR

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗急性呼吸窘迫综合征的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求于2020年4月20日提交的美国临时申请号63/012,783、于2020年4月20日提交的美国临时申请号63/012,786、以及于2020年9月22日提交的美国临时申请号63/081,662的优先权和利益。这些申请各自的内容在此通过引用以其整体并入。


[0002]本专利技术涉及结合Toll样受体4 (TLR4)/髓样分化蛋白
‑
2 (MD
‑
2)复合物的单克隆抗体(例如，人源化抗体)、产生此类抗体的方法以及在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗中使用此类抗体的方法。本专利技术还涉及结合IP
‑
10的抗体及其抗原结合片段、产生此类抗体的方法以及在ARDS的治疗中使用此类抗体的方法。
[0003]序列表的并入于2021年4月20日创建且大小为161 KB、命名为“EDBI
‑
001_001WO_SeqListing_ST25.txt”的文本文件的内容，在此通过引用以其整体并入。

技术介绍

[0004]急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，人中的严重急性肺损伤(ALI)的临床相关因素，是危重病患者中的发病率和死亡率的重要原因(Ware，L. B.和M. A Matthay，2000. N Engl J Med 342:1334
‑
1349. Goss，C. H.等人2003. Crit Care Med 31: 1607
‑
>1611. Mendez，J. L.和RD. Hubmayr，2005. Curr Opin Crit Care 11:29
‑
36. Rubenfeld，G. D.等人2005. N Engl J Med 353:1685
‑
1693)。ARDS是一种复杂的临床综合征。败血病和感染性肺炎(包括流感和冠状病毒感染)是ALI/ARDS的主要原因(Ware，L. B.和M. A Matthay，2000. Goss，C. H.等人2003)，并且ARDS可以因呼吸机诱发的损伤而加重。尽管最佳的ICU支持性护理，但ARDS相关的死亡率仍然高达30
‑
50% (Ware. L. B.和M. A Matthay，2000. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network，2000. Matthay，M. A.等人2003. Slutsky，A. S.和L. D. Hudson，2006)。目前的治疗性治疗是有限的，并且包括广泛的管理技术，例如机械通气和流体管理。需要开发新的ARDS治疗性治疗。
[0005]病毒感染，包括人和禽流感病毒以及冠状病毒，例如中东呼吸综合征(MERS或MERS
‑
CoV)、严重急性呼吸综合征(SARS或SARS
‑
CoV)和引起2019冠状病毒的新型冠状病毒(COVID
‑
19、2019
‑
nCoV或SARS
‑
CoV
‑
2)是对人群的威胁。COVID
‑
19对全世界人口构成严重威胁，并且是当前全球大流行病的起源。可以起于COVID
‑
19感染的一种危及生命的并发症是ARDS。在当前的研究中，因重症和危重COVID
‑
19而住院治疗的多于40%的个体发展ARDS，并且超过50%的确诊患者死于该疾病(Wu等人，JAMA Intern Med. March 13，2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994)。
[0006]关于SARS和MERS的先前经验已揭示了，尽管病毒载量减小，ARDS仍在患者中发生，提示了单独的抗病毒疗法可能不足以阻止疾病进展以及甚至由旺盛的宿主免疫应答引起的死亡。过去一年关于COVID
‑
19的经验已提示了COVID
‑
19发病机制的两个占优势的驱动因
ID NO: 14的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 23的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 27的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 31的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 42的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 46的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，所述抗体包括包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 42的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包括包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 46的氨基酸序列的轻链可变区。
[0017]在一些实施方案中，重链氨基酸序列包含SEQ ID NO: 9的氨基酸序列，并且轻链氨基酸序列包含SEQ ID NO: 10的氨基酸序列。
[0018]在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体是人源化抗体。
[0019]在一些实施方案中，抗体是IgG同种型。在一些实施方案中，抗体是IgG1同种型。在一些实施方案中，在IgG1的CH2结构域的EU位置本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗、预防或减轻有此需要的受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的症状的方法，其包括向所述受试者施用包含特异性结合Toll样受体4 (TLR4)的抗体和MD
‑
2复合物的组合物。2.权利要求1的方法，其中所述抗体包括：a) 重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO: 1、20或28的氨基酸序列的互补决定区1 (CDRH1)；包含SEQ ID NO: 2、21或29的氨基酸序列的互补决定区2 (CDRH2)；和包含SEQ ID NO: 3、22、30、186或187的氨基酸序列的互补决定区3 (CDRH3)；和b) 轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO: 4、24、33的氨基酸序列的互补决定区1 (CDRL1)；包含SEQ ID NO: 5、25或34的氨基酸序列的互补决定区2 (CDRL2)；和包含SEQ ID NO: 6、17、26、35、188、189、190或191的氨基酸序列的互补决定区3 (CDRL3)。3.权利要求2的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的CDRH1区；包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的CDRH2区，包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的CDRH3区；包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列的CDRL1区；包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列的CDRL2区；以及包含SEQ ID NO: 6的氨基酸序列的CDRL3区。4.权利要求2的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 1的氨基酸序列的CDRH1区；包含SEQ ID NO: 2的氨基酸序列的CDRH2区，包含SEQ ID NO: 3的氨基酸序列的CDRH3区；包含SEQ ID NO: 4的氨基酸序列的CDRL1区；包含SEQ ID NO: 5的氨基酸序列的CDRL2区；以及包含SEQ ID NO: 17的氨基酸序列的CDRL3区。5.权利要求2的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 20的氨基酸序列的CDRH1区；包含SEQ ID NO: 21的氨基酸序列的CDRH2区，包含SEQ ID NO: 22的氨基酸序列的CDRH3区；包含SEQ ID NO: 24的氨基酸序列的CDRL1区；包含SEQ ID NO: 25的氨基酸序列的CDRL2区；以及包含SEQ ID NO: 26的氨基酸序列的CDRL3区。6.权利要求2的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 28的氨基酸序列的CDRH1区；包含SEQ ID NO: 29的氨基酸序列的CDRH2区，包含SEQ ID NO: 30的氨基酸序列的CDRH3区；包含SEQ ID NO: 33的氨基酸序列的CDRL1区；包含SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的CDRL2区；以及包含SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的CDRL3区。7.权利要求1的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 350、14、15、19、27、31、36或38的氨基酸序列的重链可变区，以及包含SEQ ID NO: 351、16、18、23、32、40、42、44或46的氨基酸序列的轻链可变区。8.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 350的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 351的氨基酸序列的轻链可变区。9.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的轻链可变区。10.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 14的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的轻链可变区。11.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的重链可
变区和包含SEQ ID NO: 16的氨基酸序列的轻链可变区。12.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 18的氨基酸序列的轻链可变区。13.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 19的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 23的氨基酸序列的轻链可变区。14.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 27的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的轻链可变区。15.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 31的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 32的氨基酸序列的轻链可变区。16.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的轻链可变区。17.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 42的氨基酸序列的轻链可变区。18.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的轻链可变区。19.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 36的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 46的氨基酸序列的轻链可变区。20.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 40的氨基酸序列的轻链可变区。21.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 42的氨基酸序列的轻链可变区。22.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的轻链可变区。23.权利要求7的方法，其中所述抗体包括：包含SEQ ID NO: 38的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO: 46的氨基酸序列的轻链可变区。24.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体是单克隆抗体。25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体是人源化抗体。26.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体是IgG同种型。27.权利要求26的方法，其中所述抗体是IgG1同种型。28.权利要求27的方法，其中在IgG1的CH2结构域的EU位置325
‑
328处的氨基酸残基由SKAF (...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：艾德沙生物科技研究公司，
类型：发明
国别省市：