抗炎组合物、方法及其用途技术

本发明专利技术涉及包含3,6,7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗炎组合物、方法及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请从新西兰专利申请号765957和PCT国际专利申请号PCT/NZ2020/050065获得优先权，其通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物，其在预防、改善或治疗炎症和/或预防、改善和治疗TG2、JAK和/或COX
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2相关病症的方法及其用途。例如，与炎症相关的病症，例如胃肠道的炎症和/或与胃肠道相关的炎性病症。

技术介绍

[0004]与免疫系统相关的炎症可能是有益的，但并不总是这样。通常被认为是阴性反应或要避免的反应；特别是在胃肠系统的情况下。
[0005]炎症涉及多种胃肠道疾病。在健康的肠中，肠粘膜处于由促炎和抗炎细胞因子和细胞的复杂平衡调节的受控反应状态。这种平衡的破坏可达到免疫/非免疫应答的持续活化，导致主动炎症和组织破坏。不能充分预防或解决炎症涉及几种胃肠道疾病的发病机理，包括胃溃疡、炎性肠病(IBD)、克罗恩(Crohn
’
s)病和溃疡性结肠炎。
[0006]根据治疗的严重性、程度和医学目的，炎性病症的常规药物，如柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、皮质类固醇和甲氨蝶呤主要用于调节免疫和炎性反应。目前用于炎性病症的医学方法所遇到的安全性和功效的限制继续推动寻找更好和更安全的替代治疗剂。消费者还更普遍地寻求自然的方式来支持他们的健康和福祉。
[0007]尽管炎症的具体原因在许多疾病中仍有待鉴定，但肠粘膜系统中的细胞因子活化是调节肠道炎性疾病中炎症的关键靶标。已知环加氧酶
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2(COX
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2)、Janus激酶(JAK)和转谷氨酰胺酶2(TG2)都与IBD和许多其他炎性疾病有关。
[0008]胃溃疡是另一种常见的炎症相关胃肠病症。胃溃疡是良性粘膜病变，其深入穿透肠壁超过粘膜肌层并形成被急性和慢性炎性细胞浸润包围的凹坑。许多研究报道胃溃疡的主要危险因素包括幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染、吸烟、阿司匹林/非甾体抗炎药(NSAID)使用、酒精滥用和应激。
[0009]COX
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2已知为促炎酶并且在几种炎性和疼痛相关病症的调节中起重要作用。COX
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2过度表达与几种病症如脑缺氧/缺血和癫痫发作以及炎性慢性疾病中的神经毒素相关，慢性疾病包括克
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雅病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、帕金森病和阿尔茨海默病(Minghetti,L(2007)；Minghetti(2004))。COX
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2还在肠免疫应答的调节中起重要作用。传统上被认为是促炎酶，长期以来也认识到在IBD患者的发炎组织中COX
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2上调。
[0010]JAK和细胞内转录因子家族
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信号转导子和转录激活子(STAT)
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组合以通过
‘
JAK
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STAT
’
通路的通路发挥许多细胞因子的功能。在新的药物靶标中，JAK抑制剂是有前景的新类别的药物，其在临床试验中已证明具有有利的安全性特征的功效。托法替尼是批准用于治疗溃疡性结肠炎的第一种JAK抑制剂。
[0011]TG2是一种钙依赖性酶，其催化蛋白质中谷氨酰胺残基的聚氨基化。TG2与IBD和许多其他炎性疾病有关，包括乳糜泻和脓毒症。TG2也被由组织损伤、炎症或缺氧引起的氧化应激激活。TG2在触发炎症中具有作用。
[0012]胃溃疡的常规治疗包括用诸如奥美拉唑(omeprazole)和雷尼替丁(ranitinine)的药物进行药物治疗。此类药物可具有严重的副作用，例如骨髓抑制和异常心律，并且已知具有高复发率。
[0013]因此，有兴趣鉴定用于治疗炎症，疼痛和/或TG2、JAK和/或COX
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2相关病症的其他抗炎和止痛剂。例如，用于治疗胃肠炎症的抗炎剂和止痛剂。
[0014]蜂蜜的抗微生物活性是众所周知的。本领域还建议蜂蜜具有抗炎活性，尽管其原因尚未被很好地表征。一个专利公开WO2015/030609(其通过引用并入本文)探索了蜂蜜的特定部分的抗炎活性。该出版物教导了来自蜂蜜的低分子量部分具有普遍的抗炎作用并且没有免疫刺激作用。它没有讨论具体的抗炎作用。
[0015]从上文可以理解，提供治疗炎性病症(包括与胃肠道相关的炎性病症)的替代方法将是有用的。
[0016]本专利技术的目的是提供治疗炎性病症(包括与胃肠道相关的炎性病症)的方法和/或解决前述问题的一或多个和/或至少向公众提供有用的选择。
[0017]产品、组合物、方法和用途的其他方面和优点将从以下仅以实施例的方式给出的描述中变得显而易见。

技术实现思路

[0018]本文描述了包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物，以及使用其预防、改善或治疗TG2、JAK和/或COX
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2相关病症、胃肠道炎症、与胃肠道相关的炎性病症和/或疼痛的方法。
[0019]本专利技术人已经鉴定来自蜂蜜的蝶啶，3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶，具有TG2、JAK和/或COX
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2抑制活性。能够分离所述化合物并表征抗炎和COX
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2、TG2和/或JAK抑制活性提供了生产用于各种用途的药物的能力，所述用途包括治疗、预防和改善与TG2、JAK和/或COX
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2相关的病症，包括炎性病症和疼痛。例如，与胃肠道相关的炎症和疼痛。
[0020]在第一特定方面，本专利技术提供了一种预防、改善或治疗受试者中COX
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2相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物。在一个实施方案中，COX
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2相关病症是炎性病症。在一个实施方案中，相关炎性病症与胃肠道炎症相关。
[0021]在第一方面的一个实施方案中，COX
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2相关病症选自由以下组成的组：胃肠炎性疾病、胃溃疡、消化性溃疡、胃炎、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(IBS)、消化疾病、胃食管反流病(GERD)、胃灼热、酸反流、幽门螺杆菌感染、口腔溃疡、口炎、咽炎、齿龈炎、食管溃疡、炎性和退行性神经系统疾病、神经精神疾病、精神分裂症、双相心境障碍、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、多发性硬化、阿尔茨海默病、神经系统疾病、帕金森病、癫痫发作、脑缺氧/缺血、克
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雅病、肌萎缩性侧索硬化、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性炎症、心血管疾病、疼痛、癌症、结直肠癌(CRC)和肌肉骨骼疾病。
[0022]在第一方面的一个实施方案中，COX
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2相关病症是疼痛。在一个实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防、改善或治疗受试者中COX
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2相关病症的方法，其包括向有需要的受试者施用包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述COX
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2相关病症是炎性病症。3.如权利要求2所述的方法，其中所述炎性病症与胃肠道炎症相关。4.如权力要求1所述的方法，COX
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2相关病症选自由以下组成的组：胃肠炎性疾病、胃溃疡、消化性溃疡、胃炎、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征(IBS)、消化疾病、胃食管反流病(GERD)、胃灼热、酸反流、幽门螺杆菌感染、口腔溃疡、口炎、咽炎、齿龈炎、食管溃疡、炎性和退行性神经系统疾病、神经精神疾病、精神分裂症、双相心境障碍、神经退行性疾病、创伤性脑损伤、多发性硬化、阿尔茨海默病、神经系统疾病、帕金森病、癫痫发作、脑缺氧/缺血、克
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雅病、肌萎缩性侧索硬化、关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、慢性炎症、心血管疾病、癌症、疼痛、结直肠癌(CRC)和肌肉骨骼疾病。5.如权利要求1所述的方法，其中所述COX
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2相关病症是疼痛。6.如权利要求5所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛和/或痛经。7.一种预防、改善或治疗受试者中COX
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2相关炎症的方法，其包括向有需要的受试者施用包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物。8.如权利要求7所述的方法，其中所述炎症与受试者的胃肠道有关。9.一种预防、改善或治疗受试者中COX
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2相关疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物。10.如权利要求9所述的方法，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛和/或痛经。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的来源是蜂蜜。12.如权利要求11所述的方法，其中所述蜂蜜具有基本上来自以下的花来源：松红梅(Leptospermum scoparium)、澳洲茶(Leptospermum polygalifolium)、麦卢卡亚属(Leptospermum subtenue)和/或其组合。13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的来源是来自麦卢卡树(Leptospermum)的花蜜、根、果实、种子、树皮、油、叶、木材、茎或其他植物材料。14.如权利要求13所述的方法，其中所述3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的来源是来自选自以下的植物：松红梅(Leptospermum scoparium)、澳洲茶(Leptospermum polygalifolium)、麦卢卡亚属(Leptospermum subtenue)和/或其组合的花蜜、根、果实、种子、树皮、油、叶、木材、茎或其他植物材料。15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶是合成的。16.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述包含3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶的组合物包含蜂蜜或蜂蜜提取物。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含治疗有效量的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约2.5μg/mL至约1000μ
g/mL的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约2.5μg/mL至约80μg/mL的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约2.5μg/mL、约5μg/mL、约10μg/mL、约20μg/mL、约40μg/mL、约50μg/mL、约60μg/mL、约70μg/mL或约80μg/mL的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5mg/kg至约3000mg/kg的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。22.如权利要求1至17和21中任一项所述的方法，其中所述组合物包含约5mg/kg至约80mg/kg的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。23.如权利要求22所述的方法，其中所述组合物包含约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg或约80mg/kg的3,6,7
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三甲基二氧四氢蝶啶。24.如前述任一项权利要求所述的方法，其中将所述包含3,6,7
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：康维他有限公司，
类型：发明
国别省市：