用于治疗甲状旁腺功能减退症的PTH类似物制造技术

提供了甲状旁腺激素的新型衍生物，其相对于已知天然甲状旁腺激素激动剂肽具有延长的作用时间，同时在施用后立即使过度作用最小化。包括新型甲状旁腺激素缀合物的组合物可以用于治疗甲状旁腺功能减退症和骨质疏松症。用于治疗甲状旁腺功能减退症和骨质疏松症。用于治疗甲状旁腺功能减退症和骨质疏松症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗甲状旁腺功能减退症的PTH类似物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求以下优先权：于2020年5月26日提交的美国临时专利申请号63/030,004和于2020年6月2日提交的美国临时专利申请号63/033,586，其公开内容明确并入本文。
[0003]通过援引以电子方式提交的材料并入
[0004]通过援引以其全部内容并入的是与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表，其标识如下：80千字节acii(文本)文件，命名为“338101Final_ST25.txt”，创建于2021年5月24日。

技术介绍

[0005]通过分泌甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺将血液中的钙控制在非常严格的范围内(成人中8
‑
10mg/dL)。储存在骨中的钙响应于PTH释放，支持中枢神经系统功能、血管和肌肉收缩、酶和激素分泌以及血液凝固。在机制上，PTH通过刺激肾脏内具有生物活性形式的维生素D的产生来增加钙的浓度，同时调动钙和磷酸盐从骨释放，信号传导至肾脏以消除过量磷酸盐，并使肾脏内肾小管对钙的重吸收最大化。
[0006]甲状旁腺功能减退症(hypo PT)是罕见疾病，其中PTH的产生不足。患有hypo PT的患者在他们的尿液中钙排泄过多，在他们的血液中磷酸盐过多，并且具有的骨转换异常低。在2015年1月美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准NPS/Shire
’
s(rhPTH)之前，甲状旁腺功能减退症是不用激素替代治疗的极少数经典内分泌疾病之一。与由高剂量钙和维生素D补充剂组成的护理标准相比，仅提供适度功效。即便如此，该药物自2015年商业推出以来仍广受好评，这表明治疗hypo PT存在显著未满足的需求。
[0007]由于hypo PT是罕见疾病，针对hypo PT开发的药物受益于FDA和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)的孤儿药资格认定(Orphan Drug Designation)。每个新出现的竞争品均以比更具生理性的方式恢复PTH，以主要使血清钙正常化并减少疾病管理不足的长期后果。竞争品在使PTH正常化的方法上有所不同，在产品特征方面存在很大差异，包括施用途径、效力、给药频率和治疗指数。本文公开的组合物为患有hypo PT的患者每周提供治疗，将在一周内安全地恢复并维持PTH的生理水平，为患者提供独特药理获益和显著便利。
[0008]Hypo PT可以分为原发性和继发性疾病。当因遗传原因甲状旁腺内存在缺陷时，发生原发性疾病。遗传原因引起的hypo PT尤其罕见，被认为引起少于总病例的10％。当先前功能正常的甲状旁腺功能受损、破坏或消融时，发生继发性或获得性疾病。继发性疾病是迄今为止最常见的疾病，引起总病例的大约90％。
[0009]至少75％的获得性hypo PT病例是由前颈部手术(即甲状腺全切除术或头颈部恶性肿瘤的根治性颈部清扫术)引起的，原因是无意或不可避免地切除或损害甲状旁腺和/或其血液供应。甲状腺手术后的暂时性hypo PT相对常见，估计7
‑
46％的甲状腺手术中发生。
暂时性hypo PT在手术后数周或数月内消退。慢性hypo PT极少见，在有经验丰富的内分泌外科医生和大量病例的外科中心发生率为0.9
‑
1.6％。然而，已报告甲状腺手术后的发生率高达6.6％，这强调了专业知识和经验在避免导致hypo PT的永久性损伤方面的重要性。
[0010]在前颈手术后，成人中hypo PT的下一个最常见的获得性原因被认为是自身免疫性疾病。它可以影响单独的甲状旁腺或多个内分泌腺。据估计，自身免疫介导的疾病引起获得性hypo PT小于10％。其他继发性原因包括由于转移性疾病或铁/铜超载、电离辐射暴露或来源不明(特发性)引起的罕见浸润性疾患。
[0011]美国中hypo PT患病率的估计范围为60,000至115,000名患者。专家建议，基于大型健康计划索赔数据库的最佳估计是77,000名患者，其中58,793名投保。其他地区的数据极为有限，并且有记录的估计范围为欧洲70,000至267,000名，日本20,000名和世界其他地区30,000名。
[0012]慢性hypo PT是日益严重的疾病，由甲状腺疾病(包括癌症)及其治疗(最明显的是手术)的发病率驱动。例如，从1996年到2006年之间，美国进行的甲状腺切除术总数增加了39％，从66,864例增加至92,931例。据估计，美国每年进行的甲状腺切除术数量现已达到150,000例。可能受hypo PT影响的人数正在增加。由于甲状腺疾病对女性的影响大于男性，因此超过70％的hypo PT患者是女性。
[0013]钙水平超出正常生理范围的大多数人均感到不适。由于钙在神经和肌肉功能中的关键作用，低钙血症患者可能经历四肢的刺痛或灼痛(感觉异常)、肌肉抽搐、肌肉疼痛、不自主肌肉收缩(手足搐搦)、皮肤干燥/粗糙、无法集中或专注、焦虑和/或抑郁。严重低水平的血钙可以引起危及生命的喉痉挛、惊厥或心律失常，需要IV钙进行急症治疗。Hypo PT的严重长期后果可以包括肾钙沉着症、肾功能受损/慢性肾病、软组织中的钙沉积和骨过度矿化。
[0014]Hypo PT通常通过临床病史和实验室测试进行诊断。诊断的典型特征在于低/未检出水平的血清PTH和低钙血症(定义为总血清钙低于正常下限)和高磷血症。激活的维生素D和骨转换标志物的水平通常也在正常范围的较低部分到明显较低的范围内，并且钙的排泄增加。在最近的颈部手术的背景下，此类实验室结果可以直接诊断为hypo PT。然而，hypo PT病例可能很难诊断，尤其是在甲状旁腺没有已知损伤的情况下。
[0015]关于hypo PT治疗没有明确指南，因此治疗基于经验和临床判断。慢性治疗的普遍接受的主要目标是将血清总钙(低至低正常范围)、血清磷(高正常范围)、24小时尿钙排泄(<7.5mmol/d)和磷酸钙产物(低于4.4mmol2/L2)维持在可接受的范围内。
[0016]标准治疗包括钙、维生素D代谢物，并且有时还包括噻嗪类利尿剂。建议的钙补充剂是碳酸钙和柠檬酸钙，并且所需的量因患者差异很大(9倍)。1,25(OH)2D3(骨化三醇)是维生素D的活性代谢物，并且通过提高肠道钙吸收的效率而有助于维持血清钙。骨化三醇还以广泛(8倍)的剂量范围施用。通过增强远端肾小管钙重吸收，噻嗪类利尿剂(苯并噻二嗪类药物)也可用于治疗hypo PT。
[0017]虽然用钙和维生素D补充剂来补充缺乏的钙听起来很简单，但实际情况是很难实现良好控制。大多数患者在剂量水平过高和过低之间交替经历急剧变化。此外，钙和维生素D补充剂对恢复具有治疗后果的潜在PTH缺乏无任何作用。
[0018]患有hypo PT的患者经历沉重的疾病负担，对他们的日常生活质量以及他们的照
顾者、家人和朋友的生活产生重大负面影响。NP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种缀合物，所述缀合物包括PTH肽，和经由酰胺键与所述PTH肽共价结合的自切割二肽，所述PTH肽包括选自由以下组成的组的氨基酸序列SVSEIQLMHX
10
LGX
13
HLX
16
SX
18
ERVEWLRX
26
X
27
LQDX
31
H
‑
Z,(SEQ ID NO:133)；SVSEIQLMHX
10
LX
12
KHLX
56
X
17
X
18
ERVEWLRKKLQDVH
‑
Z；(SEQ ID NO:134)；SVSEIQLMHX
10
LGKHLX
16
SX
18
ERVEWLRKKLQDVH
‑
Z(SEQ ID NO:135)和SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
‑
Z(SEQ ID NO:7)；其中，Z是X
33
、X
33
F、X
33
FX
35
、X
33
FVX
35
、X
33
FVAX
35
、X
33
FVALX
35
、X
33
FVALGX
35
、X
53
X
35
、X
53
FX
35
、X
53
FVX
35
、X
53
FVAX
35
、X
53
FVALX
35
或X
53
FVALGX
35
，任选地，其中，Z是X
33
、X
53
X
35
、X
53
FX
35
、X
53
FVX
35
、X
53
FVAX
35
、X
53
FVALX
35
或X
53
FVALGX
35
；X
10
和X
16
独立地是Asp、Gln或Asn；X
12
是Gly或Aib；X
56
是氨基异丁酸(Aib)或AsnX
17
是氨基异丁酸(Aib)或Ser；X
18
是Met、Met(O)、Leu或Nleu；X
13
、X
26
和X
27
独立地选自由Arg、Glu、Asp和Lys组成的组；X
31
是Gly或Val；X
33
和X
35
各自包括酰化氨基酸，所述酰化氨基酸包括与氨基酸侧链共价连接的C16
‑
C30脂肪酸或C16
‑
C30二酸，任选地经由间隔基，任选地，其中，所述酰化氨基酸选自由Lys、dLys、鸟氨酸、Cys和高半胱氨酸组成的组；X
53
是Gln或Asn，任选地，条件是X
12
、X
16
和X
17
中不超过一个是Aib，并且任选地，其中，C
‑
末端氨基酸经修饰以用酰胺替换羧基末端；其中，所述自切割二肽包含结构A
‑
B，其中，A是氨基酸；以及B是N
‑
烷基化氨基酸。2.根据权利要求1所述的缀合物，其中，Z是X
33
、X
53
X
35
、X
53
FX
35
、X
53
FVX
35
、X
53
FVAX
35
、X
53
FVALX
35
或X
53
FVALGX
35
。3.一种缀合物，所述缀合物包括PTH肽和经由酰胺键与所述PTH肽共价结合的自切割二肽，所述PTH肽包括选自由以下组成的组的氨基酸序列SVSEIQLMHNLGX
13
HLNSMERVEWLRX
26
X
27
LQDX
31
H
‑
Z,(SEQ ID NO:5)；SVSEIQLMHX
10
LGKHLX
16
SX
18
ERVEWLRKKLQDVH
‑
Z(SEQ ID NO:135)；SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
‑
Z(SEQ ID NO:7)，和与SEQ ID NO:7的肽具有1、2或3个氨基酸置换差异的肽；其中Z是X
33
F、X
53
X
35
、X
53
FX
35
或X
33
；X
10
和X
16
独立地是Asp、Gln或Asn；X
18
是Met、Met(O)、Leu或Nleu；X
13
、X
26
和X
27
独立地选自由Arg、Glu、Asp和Lys组成的组；X
31
是Gly或Val；X
33
和X
35
各自包括酰化氨基酸；
X
53
是Gln或Asn；并且所述自切割二肽包括通式结构A
‑
B
‑
；其中A是氨基酸或酰化氨基酸；B是N
‑
烷基化氨基酸；其中，X
33
、X
35
和A中的每一个的所述酰化氨基酸独立地选自包括与氨基酸侧链共价连接的C16
‑
C30脂肪酸或C16
‑
C30二酸的氨基酸，任选地经由间隔基，并且所述自切割二肽通过在B和所述PTH肽的N
‑
末端α胺之间形成酰胺键来与所述PTH肽连接，另外其中，X
33
、X
35
和A中的每一个的所述任选的间隔基包括一个或多个接头部分，所述接头部分独立地选自由γ谷氨酸和COCH2(OCH2CH2)
k
NH组成的组，其中，k是选自1
‑
8范围的整数；条件是当A是非酰化氨基酸时，则A是呈D
‑
立体化学构型的氨基酸。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，其中，所述PTH肽包括序列SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH
‑
Z(SEQ ID NO:7)，其中Z是X
33
F、X
53
X
35
、X
53
FX
35
或X
33
；X
33
和X
35
各自独立地是包括与氨基酸的酸侧链共价连接的C16
‑
C30脂肪酸或C16
‑
C30二酸的氨基酸，任选地经由间隔基；并且X
53
是Asn。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的缀合物，其中，所述PTH肽包括SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHX
33
(SEQ ID NO:16)或SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFX
35
(SEQ ID NO:12)的序列其中，X
33
和X
35
各自独立地是包括与氨基酸侧链共价连接的C16
‑
C22脂肪酸或C16
‑
C22二酸的氨基酸，任选地经由间隔基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的缀合物，其中，A选自由Lys、dLys、酰化
‑
Lys和酰化
‑
dLys组成的组，其中，所述自切割二肽与所述PTH肽的N
‑
末端α胺共价连接。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的缀合物，其中，X
33
、X
35
和A中的每一个的所述酰化氨基酸包括经由间隔基与氨基酸侧链共价连接的C16
‑
C30脂肪酸或C16
‑
C30二酸，其中，X
33
、X
35
和A中的每一个的所述间隔基独立地选自γ谷氨酸
‑
γ谷氨酸二肽、(Xaa)
‑
[COCH2(OCH2CH2)
k
NH]
q
‑
γ谷氨酸和γ谷氨酸
‑
[COCH2(OCH2CH2)
k
NH]
q
‑
γ谷氨酸，其中Xaa选自Arg、Tyr(OPO3H2)和hCys(SO3H)；k是选自1
‑
8范围的整数；以及q是选自1
‑
8范围的整数，任选地，其中，k是2并且q选自1
‑
4范围。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的缀合物，其中，A、X
33
和X
35
的酰化氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、鸟氨酸赖氨酸和d
‑
赖氨酸，其中，所述半胱氨酸、高半胱氨酸、鸟氨酸赖氨酸或d
‑
赖氨酸的侧链与C16
‑
C22脂肪酸或C16
‑
C22二酸共价连接，任选地通过间隔基，其中，A、X
33
和X
35
中的每一个的任选的间隔基包括γ谷氨酸连接基。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的缀合物，其中，A、X
33
和X
35
的酰化氨基酸各自独立地选自赖氨酸或d
‑
赖氨酸，其中，所述赖氨酸或d
‑
赖氨酸的侧链与C16
‑
C22脂肪酸或C16
‑
C22
二酸共价连接，任选地通过包括γ谷氨酸连接基的间隔基。10.根据权利要求9所述的缀合物，其中，A的酰化氨基酸是d
‑
赖氨酸，X
33
和X
35
各自是赖氨酸。11.根据权利要求9或10所述的缀合物，其中，A、X
33
和X
35
的所述间隔基各自独立地选自包括以下结构的化合物：γ谷氨酸
‑
[COCH2(OCH2CH2)
k
NH]

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究与技术公司，
类型：发明
国别省市：