作为HPK1抑制剂的氮杂内酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为HPK1抑制剂的氮杂内酰胺化合物


[0001]本专利技术涉及式I化合物及其药学上可接受的盐，涉及包含此类化合物及盐的药物组合物，以及涉及其用途。本专利技术的化合物、盐及组合物为HPK1抑制剂，且因此可用于在治疗或改善诸如癌症的异常细胞增殖性病症以及改善疫苗疗法中增强免疫系统的活化。

技术介绍

[0002]造血祖细胞激酶1(Hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)亦称为丝裂原活化的蛋白质激酶激酶激酶激酶1(mitogen activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1)，为经由JNK及ERK信号传导路径操作之丝氨酸/苏氨酸激酶的哺乳动物Ste20样家族的成员。HPK1主要在造血器官及细胞(例如T细胞、B细胞及树突状细胞)中表达，表明HPK1可能参与调节造血谱系(包括淋巴细胞)中的信号传导(Shui等人,“Hematoppietic progenitor kinase 1negatively regulates T cell receptor signaling and T cel
‑
mediated immune responses”,Nature Immunology 8,84
‑
91(2006))。
[0003]例如，T细胞受体(TCR)的刺激诱导HPK1酪氨酸379磷酸化且再定位至质膜。HPK1的酶活化伴随着HPK1激酶活化环中的调节位点的磷酸化。HPK1的完全活化取决于苏氨酸165的自体磷酸化及丝氨酸171的蛋白激酶D(PKD)的磷酸化(Arnold等人,“Activation of Hematopoietic Progenitor Kinase 1Involves Relocation,Autophosphorylation,and Transphosphorylation by Protein Kinase D1.”,Mol Cell Biol 25(6),2364
‑
83(2005))。转接蛋白SLP76之HPK1介导的磷酸化最终致使TCR信号传导复合物不稳定，此阻碍并削弱T细胞活化以及增生所需的下游有丝分裂诱致剂活化之蛋白质(MAP)激酶信号传导事件(Hernandez等人,「The kinase activity of hematopoietic progenitor kinase 1is esential for the regulation of T cell function」,Cell Reports 25,(1),80
‑
94,(2018))。HPK1激酶亦展示通过PGE2受体以PKA依赖性方式负向调节T细胞信号传导。此外，已报导HPK1激酶在以下中具有作用：i)活化诱导的细胞死亡(activation
‑
induced cell death，AICD)和JNK活化；ii)通过与促进黏着和脱粒的转接蛋白(ADAP)直接竞争结合SLP76 SH2域来调节T细胞上与白细胞功能相关的抗原
‑
1(LFA
‑
1)整合素活化；以及iii)通过与IKK
‑
α及IKK
‑
β相互作用而经由核因子кB(nuclear factorкB，NF
‑
κB)信号传导调节活化。研究亦展示HPK1负向调节T细胞中的MAP激酶路径信号传导和Ap
‑
1转录(于Hernandez等人2018中综述)。
[0004]迄今为止对HPK1激酶进行的研究表明HPK1抑制在增强树突状细胞及T细胞反应方面起作用，且由此增强抗肿瘤免疫、病毒清除以及对疫苗疗法的反应。

技术实现思路

[0005]本专利技术部分提供式I化合物及其药学上可接受的盐。此类化合物可抑制HPK1激酶的活性，因而影响生物学功能。亦提供药物组合物及药剂，其包含单独的本专利技术化合物或盐
或与额外抗癌治疗剂或姑息性药剂组合的本专利技术化合物或盐。
[0006]本专利技术亦部分提供制备本专利技术化合物、药学上可接受的盐及组合物的方法以及使用前述的方法。
[0007]在一个实施方案方案中，本专利技术提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]R1为(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
N(R5)(R6)或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基和(C3‑
C6)环烷基被0或1个为羟基、氰基、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代，其中：
[0011]R5和R6各自独立地为氢或被0、1或2个独立地选自卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基和羟基的取代基取代的(C1‑
C6)烷基，或
[0012]R5和R6与其所连接的氮一起形成(4至8元)杂环烷基，该(4至8元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷氧基；
[0013]R2为N(R7)(R8)，其中：
[0014]R7和R8各自独立地为氢或被0或1个为卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基或羟基的取代基取代的(C1‑
C6)烷基；或
[0015]R7为氢或被0或1个为卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基或羟基的取代基取代的(C1‑
C6)烷基；且R8与其所连接的氮一起以及与R
3a
及其所连接的碳一起形成(4至6元)杂环烷基，该(4至6元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、(C1‑
C3)烷基、卤代(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代；或
[0016]R7和R8与其所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基，该(4至6元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、羟基、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基及卤代(C1‑
C6)烷氧基；
[0017]R
3a
为氢或被0或1个为羟基或(C1‑
C3)烷氧基的取代基取代的(C1‑
C3)烷基；
[0018]R
3b
为氢或(C1‑
C3)烷基，其限制条件为当R4为(R4‑
i)时，R
3a
和R
3b
皆不为H；
[0019]R4为(R4‑
i)或(R4‑
ii)：
[002本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基、
‑
N(R5)(R6)或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基及(C3‑
C6)环烷基被0或1个为羟基、氰基、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代，其中：R5和R6各自独立地为氢或被0、1或2个独立地选自卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基和羟基中的取代基取代的(C1‑
C6)烷基，或R5和R6与其所连接的氮一起形成(4至8元)杂环烷基，该(4至8元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷氧基；R2为N(R7)(R8)，其中：R7和R8各自独立地为氢或被0或1个为卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基或羟基的取代基取代的(C1‑
C6)烷基；或R7为氢或为被0或1个为卤素、(C1‑
C6)烷氧基、氰基或羟基的取代基取代的(C1‑
C6)烷基；且R8与其所连接的氮一起以及与R
3a
及其所连接的碳一起形成(4至6元)杂环烷基，该(4至6元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自卤素、羟基、(C1‑
C3)烷基、卤代(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代；或R7和R8与其所连接的氮一起形成(4至6元)杂环烷基，该(4至6元)杂环烷基被0、1或2个独立地选自以下组中的取代基取代：卤素、羟基、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤代(C1‑
C6)烷氧基；R
3a
为氢或被0或1个为羟基或(C1‑
C3)烷氧基的取代基取代的(C1‑
C3)烷基；R
3b
为氢或(C1‑
C3)烷基，其限制条件为当R4为(R4‑
i)时，R
3a
和R
3b
皆不为H；R4为(R4‑
i)或(R4‑
ii)：
其中：R
4N
为(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基的取代基取代；R
4C
为氢、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基和卤代(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基、氰基或(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代；R
4D
为氢、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基和卤代(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基、氰基或(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代；R
4E
为氢、卤素、氰基、羟基或(C1‑
C6)烷基；及R
4F
为氢、卤素、氰基、羟基、(C1‑
C6)烷基、卤代(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷氧基或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基和卤代(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基、氰基或(C1‑
C6)烷氧基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4为(R4‑
i)；R
4N
为(C1‑
C6)烷基或(C3‑
C6)环烷基；及R
4C
为氢或(C1‑
C3)烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
N(R5)(R6)或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C3‑
C6)环烷基为环丙基且被0或1个为(C1‑
C6)烷基的取代基取代，其中所述(C1‑
C6)烷基为甲基；R5和R6各自独立地为氢或(C1‑
C3)烷基，或R5和R6与其所连接的氮一起形成被0或1个为(C1‑
C6)烷基的取代基取代的(5元)杂环烷基；R2为N(R7)(R8)，其中R7和R8各自独立地为氢或为甲基的(C1‑
C6)烷基；R
3a
为被0或1个为(C1‑
C3)烷氧基的取代基取代的(C1‑
C3)烷基；及R
3b
为氢或(C1‑
C3)烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R4为(R4‑
ii)；R
4D
为氢、(C1‑
C6)烷基或卤代(C1‑
C6)烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基的取代基取代；R
4E
为氢；及R
4F
为氢、(C1‑
C6)烷基或卤代(C1‑
C6)烷基，其中所述(C1‑
C6)烷基被0或1个为羟基的取代
基取代。5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为
‑
N(R5)(R6)或(C3‑
C6)环烷基，其中所述(C3‑
C6)环烷基为环丙基且被0或1个为(C1‑
C6)烷基的取代基取代，其中所述(C1‑
C6)烷基为甲基；R5和R6各自独立地为氢或(C1‑
C3)烷基，或R5和R6与其所连接的氮一起形成被0或1个为(C1‑
C6)烷基的取代基取代的(5元)杂环烷基；R2为N(R7)(R8)，其中R7和R8各自独立地为氢或为甲基的(C1‑
C6)烷基；R
3a
为氢或被0或1个为(C1‑
C3)烷氧基的取代基取代的(C1‑
C3)烷基；及R
3b
为氢或(C1‑
C3)烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为2
‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基或2(R)
‑
甲基
‑
吡咯烷
‑1‑
基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自为氢。8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为氢；而R8为(C1‑
C3)烷基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
3b
为氢，且其中R2、R
3a
和R
3b
的取向提供式I(R)或式I(S)化合物：10.根据权利要求1和4
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为5
‑
甲基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基、(5R)
‑5‑
甲基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基、(5S)
‑5‑
甲基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基、5
‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基、(5S)
‑5‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基或(5R)
‑5‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基，其中所述甲基被0或1个为F或OH的取代基取代。11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为(5S)
‑5‑
甲基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基或(5S)
‑5‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基，其中所述甲基被0或1个为F或OH的取代基取代。12.一种化合物，其为：4
‑
[1
‑
氨基丙基]
‑2‑
{6
‑
[5
‑
甲基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑6‑
[2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基]
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡啶
‑1‑
酮；4
‑
[1
‑
氨基乙基]
‑2‑
{6
‑5‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1,2,4]三唑
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑6‑
[2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基]
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
c]吡啶
‑1‑
酮；
4
‑
[1
‑
氨基乙基]
‑2‑
{6
‑
[5
‑
乙基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯并[2,1
‑
c][1s,2,4]三唑
‑3‑
基]吡啶
‑2‑
基}
‑6‑
[2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基]
‑
2,3
‑
二氢
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：