加巴喷丁、酮洛芬和赖氨酸的共晶、药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及一种加巴喷丁、酮洛芬和赖氨酸的新共晶，药物组合物，及它们在预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症中的用途。疗疼痛和/或炎症中的用途。疗疼痛和/或炎症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】加巴喷丁、酮洛芬和赖氨酸的共晶、药物组合物及其医药用途


[0001]本专利技术涉及一种加巴喷丁(Gabapentin)、酮洛芬(Ketoprofen)和赖氨酸(Lysine)的共晶，涉及一种制备其的方法，涉及一种包含所述共晶的药物组合物，并且涉及所述共晶或药物组合物在治疗急性或慢性疼痛中的用途，特别是在治疗神经性或炎性疼痛中的用途。

技术介绍

[0002]疼痛是一种感觉和情感体验，通常由实际或潜在的组织损伤引起。
[0003]疼痛病症可以分为急性和慢性。
[0004]急性疼痛是一种持续时间较短的疼痛，典型地少于3个月，通常与组织损伤、炎症、外科手术、分娩或短暂的疾病过程有关。
[0005]慢性疼痛被认为是一种持续超过正常愈合时间的疼痛，因此缺乏生理伤害感受的急性警告功能。通常，当疼痛持续或复发超过3个月时，该疼痛被归类为慢性。
[0006]慢性疼痛可能有不同的病因，包括神经性疼痛、慢性炎性疼痛(例如关节炎)，或来源不明的疼痛(如纤维肌痛和不宁腿综合征)。
[0007]慢性神经性疼痛是由躯体感觉神经系统的病变或疾病引起的，所述系统提供有关身体(包括皮肤、肌肉骨骼和内脏器官)的信息。许多疾病或病理状况可以导致感觉神经元损伤，其导致痛觉过敏或异常性疼痛，例如腰骶部痛(lower back pain)、坐骨神经痛、术后疼痛、癌症疼痛、幻肢痛、HIV疼痛、糖尿病神经病变疼痛、带状疱疹疼痛或三叉神经痛。
[0008]慢性炎性疼痛与感染性、自身免疫性或代谢性病因的强烈炎症(例如类风湿性关节炎)以及影响骨骼、关节、肌腱或肌肉的结构变化(例如骨关节病(osteoarthrosis))有关。
[0009]这种类型的疼痛的治疗通常包括使用非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和其他疾病缓解剂。
[0010]由于其复杂的病因，神经性疼痛的药物治疗不同于非神经性疼痛的治疗。指南推荐使用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、抗惊厥药或局部利多卡因治疗作为管理神经性疼痛的一线和二线药物，通常推荐使用阿片类作为二线或三线疗法(Deng等人BMC Anesthesiology(2016)16:12)。对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药对神经性疼痛基本上无效。
[0011]神经炎症是一种生理/病理病症，其特征在于免疫细胞浸润、神经胶质细胞活化以及外周和中枢神经系统中炎性介质的产生。
[0012]最近的进展表明，周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)内组织的神经炎症的发展是产生和维持导致慢性疼痛的伤害性神经元的敏化性的原因。神经炎症发生在PNS(即，周围神经和神经节)和CNS(即，脊髓和脑)中，其特征在于白细胞浸润和这些部位炎症介质的产生增加。PNS和CNS中不同类型白细胞的运输以不同的时间分布发生。神经炎症表现为神经胶质细胞的激活，如神经中的施万(Schwann)细胞，神经节和小胶质细胞中的卫星
神经胶质细胞，和脊髓和大脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞。神经胶质细胞的激活导致产生可以调节疼痛敏感性的神经胶质介质。
[0013]神经炎症是一种局部炎症，这意味着它比全身炎症更有效地引发和维持疼痛，但在临床上难以检测到。例如，纤维肌痛是一种慢性肌肉疼痛病症，以前被认为是一种非典型疼痛，因为在受影响的患者中无法检测到明显的病理和炎症。然而，最近的研究确定了纤维肌痛患者的小神经纤维神经病变，这可能是慢性神经炎症的结果也是原因。神经炎症在患有慢性疼痛的患者中似乎是永久性的，但也发生在非慢性病症中，例如手术后疼痛。
[0014]目前可用的疗法在管理神经炎性病症方面缺乏疗效，因此需要鉴定新的特异性和安全药物，用于治疗与急性或慢性神经炎性过程相关的仍未满足的医疗需求(Ru
‑
Rong Jil.Nat.Rev.Drug Discov.2014年七月；13(7):533
‑
548)。
[0015]加巴喷丁为式(I)的神经递质γ
‑
氨基丁酸(GABA)的抗惊厥合成类似物
[0016][0017]尽管其确切的作用机制尚不清楚，但加巴喷丁似乎可以抑制兴奋性神经元的活动。该分子最初是作为γ
‑
氨基丁酸的化学类似物开发的，以减少用于治疗痉挛的脊髓反射，但其被发现对GABA能系统没有活性。其作用机制包括与中枢神经系统和脊髓的数个区域中的钙通道结合，在所述区域中表达这些通道。钙通道位于突触前末端，在此处它们控制神经递质的释放。
[0018]加巴喷丁于1993年被批准用作成人和儿童的部分性癫痫发作的辅助治疗。最近，加巴喷丁也被批准用于治疗慢性疼痛，特别是神经性疼痛综合征。它还被声称对其他数种临床疾病有益，如焦虑症、双相情感障碍和潮热。加巴喷丁也被证明在高剂量治疗纤维肌痛方面有效(Moore等人,Cochrane Database Syst Rev.2014 Apr 27；(4):CD007938；Deng等人,BMC Anesthesiology(2016)16:12)。
[0019]然而，许多研究表明，当加巴喷丁单独用于疼痛治疗时，其药理学和药代动力学特征并不令人满意，例如在对特定类型的疼痛、副作用或反应延迟发作方面疗效不佳。事实上，加巴喷丁口服施用后吸收缓慢，在3至4小时内达到血浆中的最高水平(Quintero,Journal of Experimental Pharmacology 2017:9 13
‑
21)。
[0020]如果增加剂量，加巴喷丁的血浆水平不会按比例增加，因此需要在治疗开始时根据个体情况仔细滴定；加巴喷丁不与血浆蛋白结合。
[0021]加巴喷丁既不被肝酶抑制也不被肝酶代谢；此外，加巴喷丁可以经肾系统排出，其排泄半衰期约为6小时。加巴喷丁最常见的副作用为嗜睡(20％)、头晕(18％)、共济失调(13％)和疲劳(11％)。
[0022]由于半衰期短，口服剂量的加巴喷丁每天施用3次(tds)。在第一天每天一次300mg的剂量(通常在睡前以尽量减少镇静作用)，然后在第二天300mg每天两次，在第三天300mg tds，可以实现快速滴定。如果在这个剂量没有达到疗效，可以进一步增加剂量。
[0023]治疗神经性疼痛的推荐起始剂量为300mg，每天3次，必要时可滴定至最大3600mg.天
‑
1，但据报道，当观察到疗效有限或未观察到疗效时，剂量可达4200mg(M.A.Rose,
Anaesthesia,2002,57,451
‑
462页)。
[0024]例如，不建议将加巴喷丁用于治疗腰骶部痛，因为它的疗效甚微，而且副作用风险增加(Low back pain and sciatica in over 16s:assessment and management,National Institute for Health and Care Excellence NICE Guidelines 2016)。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种加巴喷丁、酮洛芬和赖氨酸的共晶，其中组分的摩尔比为1:1:1。2.根据权利要求1所述的共晶，其通过以下XRPD衍射峰表征：3.6、9.5、9.6、18.5和20.0度2θ
±
0.2度2θ，优选进一步通过以下XRPD衍射峰表征：15.4、17.8、21.0、21.8和24.2度2θ
±
0.2度2θ。3.根据权利要求1或2所述的共晶，其进一步通过以下一种或多种表征：如图2所报告的DSC热谱图，其中吸热峰对应于约141.4℃的熔点，如图5所报告的TGA热谱图，如表6和表7所报告的FT拉曼和FT
‑
IR吸收带，如图8和表8所报告的液态1H
‑
NMR信号，和如图9至图11和表9所报告的固态
13
C CPMAS信号。4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶，其中所述酮洛芬为(S)
‑
酮洛芬。5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶，其中所述赖氨酸为(S)
‑
赖氨酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的共晶，其作为药物的用途。7.根据权利要求1至6中任一项所述的共晶，其用于预防、减轻或治疗疼痛和/或炎症的用途。8.根据权利要求7所述用途的共晶，其中所述疼痛为急性或慢性疼痛。9.根据权利要求7或8所述用途的共晶，其中所述疼痛选自头...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：东佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：