ST类脂质化合物在制备核酸递送试剂中的应用及相关产品制造技术

本申请涉及通过一种或多种脂质化合物递送核酸的用途,以及包含所述脂质化合物和核酸的脂质核酸混合物、药物组合物或试剂盒。本申请提供的脂质化合物能够促进核酸的吸收，特别是口服吸收，以及促进核酸进入有此需要的对象体内的靶部位。体内的靶部位。

【技术实现步骤摘要】
ST类脂质化合物在制备核酸递送试剂中的应用及相关产品


[0001]本专利技术涉及生物领域。具体地，本申请涉及脂质化合物用于递送核酸的用途，这些化合物或其多种组合能够促进各种核酸通过口服体内吸收，进入有此需要的对象体内的靶部位，并进入靶细胞中。本申请涉及的这些化合物在中药中被提取和发现，也可以通过合成的方法获得。

技术介绍

[0002]在过去几十年中，用核酸分子作为治疗药物的理念从概念走向了临床现实。事实上，核酸分子拥有许多的属性使得它们可以作为治疗药物。它们能够折叠形成复杂的构象让它们可以与蛋白质、小分子或者其他核酸相互结合，有些甚至可以形成催化中心。核酸药物可精准靶向，未来极有可能改变目前西医药物以化合物和蛋白类药为主的医药格局，成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。例如，小干扰RNA(siRNA)作为RNAi的效应分子，其作为治疗药物具有越来越广阔的前景。目前全球已有13款核酸药物获批，且有多种siRNA药物进入临床实验，预示着其良好的发展前景。通常，人们将siRNA，miRNA及其它非编码小RNA不加区分地称之为小核酸或小RNA(sRNA)。除了小RNA以外，可以作为药物的核酸分子还包括例如mRNA、反义核酸等。然而，由于核酸分子例如RNA容易降解，在体内有相对较短的半衰期，因此作为治疗药物来说，其通常不被认为是最优的选择。因此，如何将核酸分子包括小RNA、mRNA等有效递送至体内靶器官以及靶细胞中，实现其生物活性和治疗或预防作用，是本领域技术人员迫切需要解决的问题。

技术实现思路

[0003]在一方面，本申请提供了脂质组合物在制备用于核酸递送的试剂中的用途，所述脂质组合物包含一种或多种具有式(I)或式(II)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
[0004][0005]其中
[0006]Ar1选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：
[0007][0008]其中：
[0009]为碳碳单键或碳碳双键；
[0010]R1为氢或羟基；
[0011]每个R2为氢，或者两个R2与其连接的碳原子一起形成直链或支链C2‑
20
烯基；
[0012]R3为任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C2‑
20
烯基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
杂烷基；
[0013]R4为氢、羟基或卤素；
[0014]R5为氢、羟基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基；
[0015]R6为氢、羟基、氧基、
‑
OC(O)R
’
、任选由一个或多个选自羟基或C1‑
20
烷基的基团取代的
‑
O
‑
杂环基；
[0016]R7为氢或羟基；
[0017]R8为不存在、氢、或羟基；
[0018]R9、R
10
和R
11
独立地为氢、氧基或羟基；
[0019]X1为氢、氧基、羟基、
‑
C(O)R
’
、
‑
OC(O)R
’
、任选由氧基取代的C3‑
20
环烯基、任选由氧基取代的C3‑
20
杂环烯基、或者任选由一个或多个选自羟基、胺基、
‑
COOH和
‑
C(O)N(R”)2的取代基取代的直链或支链C1‑
20
烷基；
[0020]X2为不存在、氢、羟基、直链或支链C1‑
20
烷基、或者直链或支链的C2‑
20
炔基；
[0021]X3为氢或者直链或支链C1‑
20
烷基；
[0022]X4为氢或羟基；
[0023]X5为氢、羟基或氧基；
[0024]X6为氢、氧基或羟基；
[0025]X7和X8为氢，或者X1和X7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个直链或支链C1‑
20
烷基取代的杂环基；
[0026]R
’
为任选由一个或多个羟基或
‑
OC(O)R”取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C2‑
20
烯基；
[0027]每个R”独立地为氢、任选由一个或多个
‑
COOH取代的直链或支链C1‑
20
烷基。
[0028]在某些实施方式中，所述化合物的盐包括药学上可接受的盐。
[0029]在另一方面，本申请还提供了脂质组合物在制备用于核酸递送的试剂中的用途，所述脂质组合物包含一种或多种选自下组的化合物，或其盐、水合物或溶剂化物：脂质508、512、532、534、538、539、540、545、546、547、548、549、550、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、575、576、577、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、633和653，其中所述化合物如下表所示：
[0030][0031][0032][0033]在某些实施方式中，所述脂质组合物或所述试剂可以通过口服、吸入或注射的方式递送所述核酸。在某些实施方式中，所述脂质组合物或所述试剂通过口服的方式递送所述核酸。在某些实施方式中，所述递送包括体内消化道递送。
[0034]在某些实施方式中，所述递送包括体外细胞递送。
[0035]在某些实施方式中，所述脂质组合物或所述试剂可以用于制备脂质核酸混合物。
[0036]脂质核酸混合物可以通过适当的方法制备，包括但不限于，加热法、逆向蒸发法，或者混合法。
[0037]在某些实施方式中，所述加热法包括将脂质的有机溶剂溶液加入到核酸的水溶液中得到混合溶液，并在适当的温度下加热所述混合溶液。在某些实施方式中，所述加热法进一步包括冷却所述加热的混合溶液，从而得到脂质与核酸的混合物。
[0038]在一些实施方案中，在选自如下的温度下加热所述混合溶液：25℃至100℃、30℃至100℃、40℃至100℃、50℃至100℃、60℃至100℃、70℃至100℃、80℃至100℃、90℃至100℃，和95℃至100℃。在一些实施方案中，在选自如下的温度下加热所述混合溶液：30℃、35℃、37℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃，80℃、8本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脂质组合物在制备用于核酸递送的试剂中的用途，所述脂质组合物包含一种或多种具有式(I)或式(II)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：其中Ar1选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：Ar1选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：其中：为碳碳单键或碳碳双键；R1为氢或羟基；每个R2为氢，或者两个R2与其连接的碳原子一起形成碳碳双键，或者一起形成直链或支链C2‑
20
烯基；
R3为任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C2‑
20
烯基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
杂烷基；R4为氢、羟基或卤素；R5为氢、羟基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基；R6为氢、羟基、氧基、
‑
OC(O)R
’
、任选由一个或多个选自羟基或C1‑
20
烷基的基团取代的
‑
O
‑
杂环基；R7为氢或羟基；R8为不存在、氢、或羟基；R9、R
10
和R
11
独立地为氢、氧基或羟基；X1为氢、氧基、羟基、
‑
C(O)R
’
、
‑
OC(O)R
’
、任选由氧基取代的C3‑
20
环烯基、任选由氧基取代的C3‑
20
杂环烯基、或者任选由一个或多个选自羟基、胺基、
‑
COOH和
‑
C(O)N(R”)2的取代基取代的直链或支链C1‑
20
烷基；X2为不存在、氢、羟基、直链或支链C1‑
20
烷基、或者直链或支链的C2‑
20
炔基；X3为氢或者直链或支链C1‑
20
烷基；X4为氢或羟基；X5为氢、羟基或氧基；X6为氢、氧基或羟基；X7和X8为氢，或者X1和X7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个直链或支链C1‑
20
烷基取代的杂环基；R
’
为任选由一个或多个羟基或
‑
OC(O)R”取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C2‑
20
烯基；每个R”独立地为氢、任选由一个或多个
‑
COOH取代的直链或支链C1‑
20
烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述脂质组合物包含一种或多种选自下组的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
3.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述化合物来自于中药提取物。4.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述核酸包含DNA或RNA，任选地，所述DNA选自编码DNA和非编码DNA，所述RNA选自反义核酸、mRNA、lncRNA和小RNA。5.根据前述权利要求任一项所述的用途，其中所述核酸用于治疗疾病。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述核酸用于治疗癌症、炎症、纤维化疾病、自身免疫疾病或自身炎性疾病、细菌感染、行为性和精神性病症、血液疾病、染色体疾病、先天性和遗传性疫病、结缔组织疾病、消化性疾病、耳鼻喉疾病、内分泌疾病、环境性疾病、眼部疾病、女性生殖性疾病、真菌感染、心脏病、遗传性癌症综合征、免疫系统疾病、肾脏和泌尿性疾病、肺部疾病、男性生殖新疾病、代谢性病症、口部疾病、肌肉骨骼疾病、骨髓增生异常性综合征、新生儿筛查、营养性疾病、寄生虫疾病、罕见癌症、罕见疾病、皮肤疾病或者病毒感染。7.一种药物组合物，其包含脂质组合物以及核酸，其中所述脂质组合物包含一种或多种具有式(I)或式(II)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：其中Ar1选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)：
其中：为碳碳单键或碳碳双键；R1为氢或羟基；每个R2为氢，或者两个R2与其连接的碳原子一起形成直链或支链C2‑
20
烯基；R3为任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C1‑
20
烷基、任选由一个或多个选自羟基或环烷基的基团取代的直链或支链C2‑
20
烯基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
杂烷基；R4为氢、羟基或卤素；R5为氢、羟基、或者任选由一个或多个羟基取代的直链或支链C1‑
20
烷基；R6为氢、羟基、氧基、
‑
OC(O)R
’
、任选由一个或多个选自羟基或C1‑
20
烷基的基团取代的
‑
O
‑
杂环基；R7为氢或羟基；R8为不存在、氢、或羟基；R9、R
10
和R
11
独立地为氢、氧基或羟基；X1为氢、氧基、羟基、
‑
C(O)R
’
、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋澄宇，杜芯仪，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：